核因子类胡萝卜素2样因子2是抗氧化酶和排毒蛋白的主要调节剂，它们在氧化还原稳态中起主要作用。尽管它对肿瘤发生具有保护作用，但新兴证据表明NRF2途径在包括肺癌在内的不同类型的癌症中经常发生变化。NRF2激活会影响癌症及其信号通路的许多特征，主要是凋亡，增殖，血管生成，转移和代谢重编程，从而建立导致肺癌细胞“NRF2上瘾”的细胞代谢过程。有趣的是，NRF2的组成型激活促进了癌症的发展以及对化学疗法和放射疗法的抵抗力，这些恶性表型导致肺癌患者的预后不良。因此，NRF2的靶向抑制以及传统的化学疗法，放射疗法和免疫疗法，可能是提高NRF2上瘾的肺癌病例存活率的有前途的方法。在这里，我们总结了NRF2上瘾的肺癌的最新进展。
肺癌是全球人口中导致癌症死亡的主要原因之一。尽管大多数肺癌是由吸烟引起的，但其他因素也会诱发肺癌，例如家族史和遗传因素，暴露于某些烹饪烟雾，职业和环境暴露，荷尔蒙因素，先前存在的肺部疾病以及暴露于电离辐射中。小细胞肺癌和非小细胞肺癌分别占所有病例的15％和85％。NSCLC进一步分为3种主要病理亚型：腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌。
Kelch样ECH相关蛋白1/核因子类红细胞2样因子2/Cullin3系统是抵抗氧化和亲电胁迫的关键防御机制，其中NRF2激活各种细胞保护性基因的表达。由于NRF2的细胞保护活性，已经鉴定并开发了几种起NRF2激活剂作用的天然和合成化合物以用于治疗。例如，激活NRF2的天然和合成产品，例如萝卜硫烷，富马酸二甲酯和白藜芦醇可以保护细胞免受致癌物的侵害，并参与细胞保护。尽管响应压力的NRF2激活对健康有益，但癌细胞中持续的NRF2激活通过赋予癌细胞治疗性抗性和侵袭性的致癌活性，对带有癌症的宿主具有有害作用。持续激活NRF2的癌细胞通常会产生“NRF2上瘾”，并表现出恶性表型，导致癌症患者的预后较差。
在这篇综述中，我们总结了最近的研究，这些研究揭示了成瘾于NRF2的肺癌细胞的遗传特征，NRF2的规范和非规范调节，NRF2在癌细胞代谢中的作用以及NRF2成瘾的治疗策略。
非小细胞肺癌的分子畸变
根据癌症基因组图谱的数据，大多数肿瘤在十种典型途径中都有频繁的改变，细胞凋亡和细胞生长。因此，这些信号通路的遗传变化提供了细胞周期控制，氧化应激反应，凋亡信号和细胞分化中常见功能障碍的证据，这些被认为是不同类型癌症的最常见标志。但是，NRF2途径的整体改变频率最低；在肺癌和食管胃鳞状细胞癌中变化最为频繁。
此外，肺癌的发生和发展涉及多种致癌和抑癌途径，包括逆转录病毒相关的DNA序列，表皮生长因子受体突变和棘皮动物微管相关的蛋白样。间变性淋巴瘤激酶融合;此外，肺癌Notch，P53，细胞周期和KEAP1/NRF2轴等新型信号通路的改变也参与了肺癌的发生。根据国家综合癌症网络指南，EGFR，ALK，ROS1，BRAF和PD-L1的基因组测试范例除EGFR插入外，20个突变，RET重排和MET外显子14突变仍在临床研究中得到积极研究，并具有临床治疗潜力。
具体而言，NRF2的遗传改变途径已经比在肺腺癌[报道主要在TCGA肺鳞状癌。总的来说，在所有TCGALUSC病例中，有三分之一报道了KEAP1/NRF2/CUL3途径的改变。除TCGA数据外，东亚LUSC患者中据报道约40％的KEAP1/NRF2/CUL3途径改变。
NRF2的规定
NRF2属于转录因子家族，其特征在于独特的基序随后是充分保守的碱性区亮氨酸拉链结构和由7ECH的同源性样结构域，即Neh1-7。NRF2的表达和活性受到几种规范和非规范途径的严格控制。
NRF2的KEAP1依赖性和KEAP1依赖性调节。在稳态条件下，KEAP1同型二聚体以ETGE和DLG图案与NRF2结合，从而导致CUL3介导的泛素化和蛋白酶体降解。在氧化应激下，KEAP1上半胱氨酸残基的修饰导致NRF2泛素化减少。因此，NRF2蛋白水平升高，NRF2易位到核中，与sMAF结合，随后结合靶基因上的ARE序列并调节其转录。在不依赖Keap1的调控中，NRF2被多种替代机制激活，并受到其他替代机制的抑制。
规范途径
KEAP1是富含半胱氨酸和氧化还原的蛋白质，包含五个功能域N端区域，宽复合体，电车轨道和bric-a-brac域，中间连接域，双甘氨酸/柯氏重复序列和C末端区域。在正常条件下，KEAP1同二聚体的Kelch域与存在于NRF2的Neh2域中的两个基序结合，并靶向NRF2进行泛素化，然后进行蛋白酶体降解。在压力条件下，KEAP1中的高反应性半胱氨酸残基会被氧化，从而阻止KEAP1与NRF2结合进行泛素化。因此，NRF2积累并转移到细胞核中，并通过其Neh1结构域与小肌腱膜纤维肉瘤蛋白异源二聚化。NRF2-sMAF异二聚体与抗氧化剂反应元件结合并诱导其靶基因的反式激活。
非规范途径
此外NRF2的KEAP1依赖性调节，与NRF2激活替代机制已有报道，如磷酸化，脱乙酰，和半胱氨酸修饰。参与调节NRF2的非经典途径包括蛋白激酶C，糖原合酶激酶3beta，促分裂原激活蛋白激酶级联，PI3K/AKT途径，以及细胞外调节蛋白激酶。
有趣的是，Sirtuin2通过使赖氨酸506和508上的NRF2结合并使其脱乙酰化，从而维持细胞内铁稳态，这导致总核NRF2水平降低。最近，我们确定串扰之间MAP在小鼠模型[激酶磷酸酶-1和在肝损伤的NRF2途径和肠道炎症。我们的研究表明，NRF2的DIDLID基序与Mkp-1的直接相互作用会导致NRF2的稳定性增加以及NRF2途径的正调控。此外，我们将Mkp-1确定为NRF2的靶基因，因为Mkp-1在其启动子区域具有功能性ARE位点。
有趣的是，HmgCoA还原酶降解，也称为Synoviolin，是一种新型的E3泛素连接酶，可通过Hrd1的C末端结构域与NRF2的Neh4-5结构域之间的相互作用调节NRF2。Hrd1在肝硬化模型中介导NRF2降解。在某些情况下，NRF2的非经典调节可能与经典的KEAP1途径协同作用甚至独立，在发病机理中起着至关重要的作用。因此，关注NRF2的多种调控机制对于理解NRF2介导的疾病的病理学和设计新的治疗策略具有重要意义。
赋予“NRF2成瘾”的机制
NRF2激活可增强进展，抵抗治疗并增强抗氧化能力，从而导致肺癌细胞中“NRF2上瘾”的发展。“NRF2成瘾”的概念强调了肺癌细胞对NRF2通路基因的明显依赖性，以维持其恶性表型。可以在不同的分子水平上调节这种持续的激活，包括基因组改变，转录和翻译水平的变化以及翻译后修饰。
KEAP1/NRF2基因的遗传和表观遗传变化
此外NRF2的外显子2的经常性损失，在KEAP1和NRF2基因中的突变是组成型活化NRF2的主要原因。KEAP1的启动子区域甲基化是在肺癌细胞中，从而导致减少KEAP1表达和NRF2。Kerins和Ooi的最新研究报告了TCGA中NRF2功能获得性突变的目录，揭示了10,364名患有不同癌症的患者中226例NRF2突变病例。有趣的是，体细胞KEAP1突变在肺腺癌中最常见，而LUSC中的NRF2突变。KEAP1突变不会显着改变NRF2和KEAP1的mRNA表达，但会增加NRF2下游靶基因的表达，这表明KEAP1和NRF2主要在蛋白质水平上相互作用，并且KEAP1突变强烈影响NRF2信号传导和细胞对铂的反应NSCLC化疗。因此，KEAP1可能被用作预测对化疗反应的特异性生物标志物。
转录调控
NRF2基因的转录水平影响NRF2的蛋白质水平。几种癌基因可能增加NRF2和NRF2调节的基因包括C-MYC，K-RAS，和BRAF的转录水平，导致癌细胞[的细胞保护作用的一个显着升高。简要地，已经显示致癌基因K-RAS和B-RAF在转录上增加NRF2表达并减少细胞内活性氧的产生，这最终导致NRF2的过度活化。同样，致癌性K-RAS通过TPA反应元件与NRF2外显子1结合，并上调NRF2基因表达，从而赋予NSCLC细胞化学抗性。
翻译规范
微小RNA是小的非编码分子，可与基因的3'-非翻译区结合并调节其mRNA降解或抑制翻译。辛格等。证明激活的NRF2通过抑制NSCLC细胞中miR-1和miR-206miRNA的表达上调磷酸戊糖途径基因的表达。另一项有趣的研究表明，miR-155抑制了砷转化的支气管上皮细胞中的NRF2表达，并促进了肺细胞的恶性转化。
翻译后修饰
NRF2的Neh2域包含被PKC磷酸化的丝氨酸40。磷酸化导致KEAP1-NRF2解离和NRF2的核定位。此外，酪蛋白激酶2使NRF2的转录激活结构域磷酸化，这导致神经母细胞瘤细胞中NRF2靶基因的核易位和激活。GSK-3β磷酸化NRF2Neh6域中的丝氨酸残基，并促进SCF/β-TrCP依赖性降解。AMP激活的蛋白激酶在Ser550残基处磷酸化NRF2，并充当GSK-3β-NRF2结合的阻断剂，随后是NRF2的核转运和ARE驱动的基因表达。
NRF2的翻译后变化，包括磷酸化，泛素化或乙酰化，会改变NRF2的蛋白水平和亚细胞定位；因此，需要在肺癌细胞中仔细检查这些事件，以确定其对NRF2转录活性的功能影响。
PI3K/AKT激活NRF2
经典的致癌PI3K途径被认为是一种营养敏感的途径，其中胰岛素通过增加葡萄糖的作用激活PI3K，PI3K催化脂质磷脂酰肌醇4,5-双磷酸酯的磷酸化，从而产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯，肿瘤抑制磷酸酶和张力蛋白同源物逆转的反应。磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸的生成是激活AKT的重要步骤，该过程介导了对GSK-3β的抑制作用，GSK-3β通过其磷酸化作用作为NRF2的负调节剂，从而促进含有β的转导重复序列的结合。蛋白质随后降解Cullin1。活化的PI3K信号增加在细胞核中积累NRF2，从而提高多个生物过程。
KEAP1-NRF2绑定中断器
细胞周期蛋白依赖性激酶20是一种新型的KEAP1相互作用蛋白，它通过其N端ETGE基序与NRF2竞争KEAP1的结合。有趣的是，CDK20在肺癌组织中过度表达，对于促进肺癌中的细胞增殖以及放射和化学耐药性至关重要。此外，自噬相关蛋白p62是一种将货物带入自噬体的支架蛋白，可作为自噬降解的底物，并通过直接与KEAP1结合而成为KEAP1-NRF2结合的阻断剂，因为它包含一个STGE基序，该基序在丝氨酸残基磷酸化后模仿高亲和力ETGE基序，从而与NRF2竞争KEAP1的结合。因此，p62将KEAP1螯合到自噬体中，并使NRF2从KEAP1介导的降解中释放出来，并促进NRF2的激活。
由NRF2介导的功能在癌症的进展和维持中
已在多种人类癌症中发现NRF2蛋白水平升高，并通过广泛的代谢基因和细胞保护性基因的转录激活来保护肿瘤细胞并促进其增殖和转移，从而促进肿瘤的发展和进展。氧化应激调节NRF2调控的许多基因是参与癌细胞排毒和抗氧化反应的关键酶，例如血红素加氧酶1，NADH脱氢酶醌1，谷胱甘肽S-转移酶，超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，醛脱氢酶，谷氨酸半胱氨酸连接酶和II期酶。选择具有这些酶的组成型活化作用的癌细胞，使其能够适应不利的微环境，化学疗法，放射疗法或高内源性ROS水平。
代谢重编程
NRF2已成为代谢重编程的关键调节剂，其中分裂的癌细胞吸收更多的葡萄糖，并通过有氧糖酵解使其代谢。这种新陈代谢的改变是癌细胞的标志，它提供了更多的合成代谢前体和减少的等同物，这对于它们的快速生长和增殖是必不可少的。在控制了6磷酸葡萄糖脱氢酶，磷酸葡萄糖酸脱氢酶，转酮醇酶和转醛醇酶1的表达后，NRF2将葡萄糖重定向至PPP，从而产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸作为还原当量和核糖5磷酸作为核苷酸合成的关键底物。小鼠肺中KEAP1和PTEN的失活促进了腺癌的形成，并且其肿瘤发生与PPP的重新编程有关。除了PPP途径外，NRF2还可以通过调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶2和磷酸核糖焦磷酸氨基转移酶的转录来直接促进从头核苷酸合成。在肺癌中，NRF2的激活可通过降低miR-1和miR-206的表达来影响PPP和三羧酸循环，从而导致代谢基因表达的升高，与肺癌患者的生存期缩短相关癌症。
谷氨酰胺代谢
一些癌细胞还表现出对谷氨酰胺代谢的依赖，通过支持NADPH的产生来减轻氧化应激。因此，谷氨酰胺酶已成为潜在的治疗靶点。简而言之，NRF2通过增强谷氨酰胺转运蛋白和丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白2的表达来促进谷氨酰胺的转运。NRF2调节谷氨酰胺酶的表达，从而将线粒体中的谷氨酰胺转化为谷氨酸。谷氨酸被谷氨酸脱氢酶或氨基转移酶进一步代谢为α-酮戊二酸，从而补充了TCA循环。最近，研究已经表明，如CB-839谷氨酰胺酶的抑制剂可以被认为是另一种方法，以NRF2的抑制;例如，持续激活KEAP1/NRF2途径的LKB1缺陷细胞表现出增强的存活率，并且该途径以谷氨酰胺依赖性方式在维持高能和氧化还原稳态方面起着至关重要的作用。
丝氨酸/甘氨酸的生物合成
NRF2通过增强此过程中的关键基因的转录来促进丝氨酸/甘氨酸的生物合成，包括编码磷酸甘油酸脱氢酶的PHGDH，编码磷酸丝氨酸氨基转移酶的PSAT1和编码线粒体丝氨酸羟甲基转移酶的SHMT2。增强的丝氨酸/甘氨酸生物合成提供了用于谷胱甘肽合成的物质，并产生了一个用于核苷酸生成的一碳单元，从而促进了肿瘤发生。
细胞增殖与分化
大量证据表明，KEAP1/NRF2轴通过调节ROS的细胞水平参与细胞增殖和分化。大多数细胞类型的增殖和分化通常由细胞的氧化还原平衡。此外，对NRF2的全基因组分布的分析揭示了新的NRF2靶基因，其产物参与细胞增殖和分化。研究表明，与野生型小鼠相比，Nrf2缺陷型小鼠脂质过氧化的升高以及谷胱甘肽和抗氧化酶活性的降低证明了NRF2通过防止氧化应激来支持细胞分化。此外，NRF2活化抑制破骨细胞分化通过降低细胞内ROS。在肺癌细胞中，NRF2诱导增殖而与生长因子信号无关，因为酪氨酸激酶抑制剂无法抑制具有组成型NRF2活化作用的癌细胞的增殖和具有突变PTEN和PI3K-AKT的癌细胞，如上所述，可导致更高的增殖率和更高的致瘤性。
铁症病
Ferroptosis是一种非凋亡的铁依赖性细胞死亡形式，可以通过自然刺激和合成剂在癌细胞中激活。神经胶质瘤中的NRF2通过上调SLC7A11基因和扩增谷氨酸分泌来减少肥大细胞的死亡，从而影响肿瘤的微环境和癌细胞的生长。另一方面，增加肥大症可能会改善NSCLC治疗。最近发现，随着NSCLC细胞中肥大病的增加，放射线抵抗力降低。因此，使用NRF2活化抑制剂可能有助于改善NSCLC的传统疗法。
血管生成
肿瘤的低氧微环境通过激活转录因子HIF-1α来增强肿瘤血管生成，从而影响肿瘤的生长和进展，该转录因子被认为是通过编码包括血管内皮生长在内的多种血管生成因子的基因的反式激活而导致缺氧诱导的血管生成的主要转录调节因子。因子，碱性成纤维细胞生长因子，细胞因子和细胞外基质重塑剂产生脉管系统。在分子水平上，NRF2阻断通过抑制缺氧诱导的HIF-1α-VEGF信号转导而抑制癌症血管生成。这可能是由于NRF2靶基因NQO1编码的一种蛋白质可防止HIF-1α降解。
转移
转移是癌症的标志，也是肺癌患者死亡率的最常见原因。这是一个多步现象，肿瘤从该原发部位扩散并在一定距离处形成次生生长。由增加的血红素加氧酶-1表达诱导的活化NRF2，可降低游离血红素的水平并抑制Bach1的降解，进而导致转移的肺癌病例中Bach1的水平升高。稳定的Bach1促进促转移基因的激活。因此，针对这种转移途径的药物可能是具有Keap1-Nrf2途径改变的肺癌患者的新治疗途径。
上皮-间质转化
EMT是一个过程，在此过程中上皮细胞失去极性和细胞粘附，然后获得具有迁移和侵袭特性的间质表型。EMT被认为是上皮癌细胞获得恶性表型，尤其是侵袭和转移的重要机制。在EMT，上皮细胞失去粘附蛋白的表达，公知的肿瘤抑制，且其表达在肿瘤细胞导致肿瘤进展和转移。此外，NRF2通过下调E-钙黏着蛋白表达在不同类型的癌症中促进EMT。
肿瘤免疫微环境
肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用是癌症病理性质，尤其是其致癌性的重要决定因素。白细胞介素-6是肿瘤微环境中常见的细胞因子之一，在几乎所有类型的肿瘤中均过表达。它通过调节许多癌症标志和多种信号通路来诱导肿瘤发生。此外，IL-6通过促进抗氧化剂和抗凋亡途径的修复和诱导，保护癌细胞免受治疗诱导的DNA损伤，氧化应激和细胞凋亡。最近，研究已经表明，NRF2的通过促进细胞因子的表达，如IL-6和IL-11的结果在免疫逃逸和肿瘤进展[加速度调节肿瘤的免疫微角色。确实，异常的NRF2途径活性改变了肺癌的免疫微环境，如KEAP1中与肺癌突变相关的白细胞浸润减少所表明的。因此，阻断IL-6和/或IL-11可能是NRF2依赖的癌症的潜在治疗策略。
此外，细胞外囊泡是由各种细胞类型释放的小膜结构作为替代途径，通过去除有毒的氧化分子来维持细胞稳态。电动汽车分为三种主要类型：外泌体，微泡和凋亡小体。积累的证据已经显示出电动汽车中的局部和全身性炎症的存在下介导细胞间通讯中的突出作用，从这样的氧化应力癌症。电动汽车可提供生物活性分子内容物，例如蛋白质，DNA，mRNA，miRNA和其他核材料。此外，电动汽车还涉及治疗耐药性和肿瘤进展。实际上，化疗后，间充质干细胞衍生的EV通过激活NRF2/ARE来在癌细胞中起保护作用，减少化疗诱导的细胞凋亡。NRF2在EVs介导的治疗抵抗和肿瘤进展中的作用尚不清楚，但是，EVs通过促进NRF2途径保护免受急性肾损伤。
NRF2成瘾的治疗策略
基于靶向NRF2及其上游调节剂和下游效应子以及常规疗法，开发针对NRF2上瘾的肺癌的新治疗策略的需求日益增长。对于这些而言，更容易获得的方法是NRF2抑制剂，基因疗法和基于NRF2的免疫疗法，及其下游效应子的抑制剂。
NRF2抑制剂
已经研究了几种NRF2抑制剂用于肺癌治疗，但目前没有一种产生强而无可争议的结果。鉴定出的大多数NRF2抑制剂是从植物中提取的。它们的特异性，生物活性和毒性是开发临床疗法时要克服的主要障碍。一些这些抑制剂包括类黄酮，生物碱，和新的合成化合物，例如ARE表达调制器1和ML385。此外，已经开发出一些维生素和商业药物作为NRF2抑制剂，例如抗坏血酸，全反式维甲酸，抗结核药，二甲双胍和糖皮质激素。我们确定木犀草素是NSCLC细胞和体内的Nrf2的强抑制剂。令人惊讶的是，Huppke及其同事最近进行了一项有趣的临床研究，使用木犀草素和抗坏血酸治疗具有NRF2突变的患者成功地调节了NRF2的失调。但是，有必要进行更多的临床研究来确定木犀草素抑制作用的特异性。Brusatol在体外和体外对A549人肺腺癌细胞具有NRF2抑制作用体内。但是，进一步的研究表明，Brusatol不是一种特定的NRF2抑制剂，它会降低大量蛋白质的表达，尤其是半衰期较短的蛋白质的表达。
几种核受体，包括类维生素AX受体α，视黄酸受体α，视黄酸受体γ，雌激素受体α，核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ，雌激素相关受体β，和糖皮质激素受体也已显示出抑制NRF2-ARE途径。例如，我们发现，RXRα物理在Neh7域与NRF2相互作用，并且负调节被驱动的基因表达。此外，还提出了ATRA，RARα的配体，是一种NRF2抑制剂。在存在ATRA的情况下，NRF2与RARα形成复合物，并且无法再与ARE序列结合，从而阻断该途径的激活。
基于免疫疗法的NRF2抑制
关于靶向NRF2的下游效应子，程序化死亡配体1通过其与PD-L1基因调控区的结合能力而直接受到NRF2的控制。此外，KEAP1/PTEN侧翼/LoxP侧翼证实，NRF2依赖的肺癌细胞的肿瘤微环境具有高水平的免疫抑制蛋白，例如PD-L1。肺。此外，抗PD-1的检查点抑制可导致肿瘤消退，同时浸润性淋巴样细胞数量增加，肿瘤细胞中PD-L1表达降低，这表明当PD-L1高。有趣的是，成瘾的NRF2肺癌细胞显示出高表达的NRF2，这可能会增加PD-L1的表达，因此，这种类型的肿瘤可能易受免疫疗法的侵害，绕开了化学和放射抗性机制。有趣的是，NRF2途径的激活可以提供额外的免疫调节作用，使肺腺癌对免疫疗法敏感并提高其疗效。
下游效应子的抑制剂
NRF2的下游效应子很多，与传统的癌症治疗相结合，抑制这些效应子可以改善预后和生存率。
丝氨酸生物合成抑制：CBR-5884化合物通过抑制和破坏PHGDH酶的低聚状态来抑制癌细胞中从头丝氨酸的合成，这催化了丝氨酸生物合成的第一步。
PPP抑制：雄激素前体脱氢表雄酮是PPP中的限速酶G6PD的抑制剂。它在体内迅速转化为类固醇激素，其作为G6PD抑制剂的功效尚存争议。白藜芦醇的苷苷多甙是G6PD的抑制剂，可导致NADPH产生受损，增加ROS介导的内质网应激，增加细胞凋亡并抑制侵袭。
谷胱甘肽合成抑制：丁硫氨酸亚砜亚胺或BSO，一种有效的谷胱甘肽合成抑制剂，抑制γ-谷氨酰-半胱氨酸合成酶，这是GSH生物合成的限速步骤，增强了各种药物在癌细胞中的细胞毒性作用，并且诱导肿瘤GSH的耗尽。此外，靶向下游GSH和其他代谢途径在NRF2依赖的肺癌细胞中是可行的，这凸显了这些癌症对NRF2驱动的代谢途径的依赖性。
IL11拮抗剂：肿瘤微环境研究表明，NRF2依赖的癌细胞中的NRF2诱导介导恶性表型的IL11基因的表达。因此，靶向IL11可能是抑制肿瘤发生和抵抗常规癌症治疗的未来治疗方法。
未来展望
考虑到在肺癌中显示NRF2过度活化的肿瘤的高频率，NRF2被认为是潜在的药理学靶标。不幸的是，尽管有证据表明NRF2抑制在增强化学疗法的效力和减少肿瘤进展方面是有效的，但尚无已知的NRF2抑制剂进入临床试验。因此，迫切需要改进的NRF2抑制剂。更好地了解NRF2调节机制的潜在机制可能提供直接抑制Nrf2的替代方法。
的转化细胞的代谢独特功能，发现刺激了利用其代谢漏洞的药物开发的极大兴趣。尽管癌细胞具有共同的标志，但致癌驱动因素会独特地影响代谢重编程的方向和程度。Zhao等人提出的结合组合CRISPR筛选，转录组信息和代谢通量测量的新范例。将提供一个新的平台来解决这个限制。确实，最近的研究表明，KEAP1突变状态可作为肺腺癌临床前模型中代谢重编程和谷氨酰胺酶潜在靶向的驱动力。因此，KEAP1的突变会增加细胞内谷胱甘肽水平和对半胱氨酸的需求，从而导致对谷氨酰胺过剩支持谷氨酸/半胱氨酸逆转运蛋白的需求增加。
通过在网络一级询问新陈代谢，可以在具有NRF2过度激活的肺癌中确定新的治疗靶标，并且临床医生可能会变得更有能力识别最敏感的患者。
基因签名的研究集中于可治愈的肺癌的早期诊断。随着测序或RNA-seq分析的更大可用性，正在研究肿瘤突变和转录谱，并提供有价值的信息。基因签名可以潜在地用作诊断或预后标志物，以指导临床决策。我们最近的研究确定了在肺腺癌和头颈鳞状细胞癌中受NRF2途径调控的特定基因表达特征。同样，包含28个基因的NRF2ACT基因表达标记也可能成为肺癌基于顺铂的辅助化疗获益的生物标志物。基于NRF2上瘾的癌症的独特代谢活性，详细的代谢物分析可能会导致鉴定NRF2的下游基因，这些基因可以用作诊断和预后生物标志物。的确，随着诊断技术的发展和对生物学的认识的积累，在更多情况下以Nrf2为靶点治疗癌症将变得更加实用。
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