非小细胞肺癌的治疗测序

　　具有不同临床特征的三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的可用性彻底改变了EGFR突变阳性非小细胞肺癌的治疗方法。与第一代EGFRTKI，厄洛替尼和吉非替尼相比，头对头试验显示第二代不可逆ErbB家族阻滞剂阿法替尼和dacomitinib以及第三代不可逆EGFR野生型保留TKI的疗效有所提高，奥西替尼。不幸的是，尽管EGFRTKIs的初始应答率很高，但无论选择一线TKI还是获得性耐药都是不可避免的。尽管存在其它机制，这样的发现：电阻的主要机制，以第一代和第二代EGFRTKI中是“网守”T790M突变提示第三代的发展T790M指导的EGFRTKI。奥希替尼，这是对两种EGFR-敏化和T790M-抗性突变活性的基础上，在患有转移性显着的活性，最初批准在第二线设置EGFR一线的TKI。
　　 鉴于在第二线使用奥西替尼需要存在T790M，因此必须在进展的第一个表现阶段对肿瘤进行分子异常表征，以告知有关适当后续治疗的决定。在第一代和第二代TKI上进展后优化T790M的检测应使更多患者受益于随后的奥西替尼治疗。与组织活检相比，液体活检提供了更简便，无创性突变检测的潜力，由于患者不合格，肿瘤难以接近以及组织利用率不足，在临床实践中也可能具有挑战性。另外，液体活检避免了与肿瘤异质性相关的挑战，这可能意味着如果从单个肿瘤区域进行组织活检则会遗漏突变。另一方面，组织活检提供了肿瘤的组织学分析，并且通常比当前的液体活检分析更为敏感，后者可以产生假阴性结果。因此，目前的指南建议液体活检阴性结果后应进行确诊的组织活检。在可能的情况下，应使用可用的最敏感技术，采用所有可能的检测方法。在这点上，如微滴数字PCR和下一代测序提供更高的灵敏度和特异性的方法用液体活检方法。
　　 出国看病网发现，在最近一次使用液体活检和组织活检的分析中，在阿法替尼上进展的49/67例患者中鉴定出T790M突变，其中一线阿法替尼术后包括36/54例患者。这是与先前的报道，其估计T790M的患病率是继第一代EGFRTKI的或阿法。最近的研究中使用的ddPCR技术非常灵敏，这很可能可以解释T790M检测率很高。事实上，一个独立的分析与比较，美国FDAddPCR批准，半定量PCR为基础的科瓦斯EGFR突变测试v2通常具有很高的一致性，但是ddPCR检测到在EGFRTKI治疗期间进展的患者中T790M阳性率为66％，而Cobas测试则仅为24％。最终，这些发现支持以下假设：只要使用正确的测试，大多数患者在阿法替尼治疗后会发展为T790M获得性耐药，并且有资格接受后续的奥西替尼治疗。在患者对第一代和第二代EGFRTKI的T790M-获得性抗性后续奥希替尼治疗取得的>70％的反应率，独立T790M拷贝数。这些都是重要的发现，因为它们表明二线奥西替尼即使在患有亚克隆T790M阳性肿瘤的患者中也可能有效。
　　 尽管缺乏有关序贯EGFR-TKI治疗的前瞻性数据，但对LUX-Lung试验以及来自ARCHER1050的回顾性分析也表明，采用第二代TKIs继而接受奥西替尼的序贯治疗可能是可行和有效的。在LUX-Lung的汇总分析中，在阿法替尼之后接受奥希替尼的37例患者中，奥希替尼的中位时间为20.2个月，中位随访>4后未达到中位总生存期年份;3年OS大于90％。同样，在22例在ARCHER1050中接受达comitinib术后接受第三代EGFRTKI的患者中位OS令人鼓舞，为36.7个月。
　　 最近的一项回顾性观察性研究机构研究评估了204例接受连续阿法替尼和奥西替尼治疗的T790M阳性NSCLC患者的真实结局。整体中位治疗时间为27.6个月，外显子19缺失阳性NSCLC患者为30.3个月，Del19阳性NSCLC患者为东部合作肿瘤小组表现为0/1的患者为36.4个月，总治疗时间为46.7个月在亚洲患者中。该研究纳入了广泛的患者人群，包括ECOG表现状态≥2和脑转移稳定的患者。这些发现表明，序贯的阿法替尼和奥希替尼可以使T790M获得性耐药的患者具有广泛的基线特征，从而可以延长其无化疗的时间。
　　 在任何治疗方案中考虑选择EGFRTKI时都必须考虑许多因素。鉴于EGFRm+NSCLC患者中枢神经系统进展的速度很高，值得注意的是，阿法替尼和奥西替尼似乎比第一代TKI更有效地穿透血脑屏障。的确，阿法和奥希替尼已经显示针对现有CNS损伤和减少CNS进展的风险。这些数据为将阿法替尼和奥希替尼作为脑转移患者的首选一线治疗方法提供了支持，并建议对于有或无CNS转移的患者，建议连续使用阿法替尼和奥希替尼。
　　 第二代EGFRTKI比第一代EGFRTKI具有更广泛的抑制特性，这意味着它们对许多罕见的和复合的EGFR突变以及常见突变具有活性。除了扩大一线阿法替尼有效的患者范围外，其更广泛的抑制谱可能有助于延迟进展过程中异源抗性亚克隆的扩增，从而导致与耐药后产生的T790M阳性克隆相比，其同质性更高。第一代EGFRTKI。临床前的观察结果支持了这一观点，并可能有助于延长对二线奥西替尼的反应。以及通过组织活检或液体活检来检测T790M突变。
　　 对于T790M阴性肿瘤患者，尽管目前正在寻找标准铂类化学疗法的替代方法，但后续治疗选择更为有限。尽管免疫肿瘤学药物通常对EGFRm+NSCLC患者没有什么益处，但对III期IMPower150研究的探索性分析显示，在EGFRTKIs进展后，atezolizumab/bevacizumab/carboplatin/paclitaxel的组合具有强大的临床活性。在124例EGFR突变患者中，OS和无进展生存期较BCP有所改善，特别是在91例EGFR致敏患者中突变：0.31；95％置信区间：0.11-0.83；PFS，HR：0.41；95％CI：0.23-0.75。需要T790M阴性患者的具体数据，以确定这种治疗方法是否对该人群有效。在T790M阴性NSCLC患者中显示出希望的一种方案是阿法替尼加贝伐单抗。在对EGFRTKIs获得性耐药的EGFRm+NSCLC患者进行的II期ABC研究中，使用阿法替尼/bevacizumab治疗的T790M阳性和T790M阴性的患者，中位PFS分别有14.3和22.2％的缓解率分别为6.3和7.1个月。因此，阿法替尼/贝伐单抗联合治疗可能是T790M阴性NSCLC患者的救治选择。
　　 当然，奥西替尼现已确立为治疗T790M阳性肿瘤的一线和二线治疗方案，在III期FLAURA试验中已证明与第一代TKI相比具有令人印象深刻的PFS益处。尽管如此，重要的是要考虑到，对奥西替尼的耐药机制比第一代和第二代EGFRTKI的耐药机制更为不同。对FLAURA样品的下一代测序分析表明，对一线奥西替尼耐药的最常见机制是MET扩增，其次是7％的C797S，但在>60％的肿瘤。因此，目前，在奥西替尼治疗失败后尚无标准的靶向治疗方法，大多数患者将接受化疗。这引起了医生们的质疑，是否可以通过保留奥西替尼用于二线治疗，延长无化疗时间来更好地实现长期获益。但是，必须承认，并非所有患者都会发展为T790M阳性肿瘤，如果不事先给予奥西替尼治疗，部分患者将无资格接受治疗并从中受益。因此，存在将奥西替尼保留用于二线治疗的风险。如果采用测序方法，则必须密切监测患者的疾病进展，并且必须使用所有可能的T790M测试方法。
　　 总之，需要进一步的研究来确定最佳的治疗顺序，以在维持生活质量的同时最大化长期生存率。进一步开发高度灵敏，特异的，非侵入性的诊断技术以优化EGFR突变测试将有助于这一点。