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肺癌表观遗传学

肺癌表观遗传学

  肺癌是全球癌症相关死亡率的主要原因。出国看病服务机构对肺癌基因组学的了解的进步已导致在治疗特定分子亚群方面的实质性进展。免疫疗法也成为肺癌治疗的重大突破。然而,挑战仍然存在,因为早期肺癌的共识检测方法仍然难以捉摸,而原发性或继发性耐药最终导致所有晚期疾病患者的治疗失败。此外,仍然有很大一部分患者仍接受常规化疗,但效果不佳。在过去的二十年中,肺癌的表观遗传学认识呈指数发展。DNA甲基化,非编码RNA的表观遗传改变表达,染色质建模和转录后调节因子是肺癌发病机理每个步骤中的关键事件。在这里,出国看病服务机构回顾了表观遗传破坏在肺癌致癌作用,癌性表型和攻击行为的获得以及对治疗的抵抗性中的核心作用。表观遗传学的破坏可能代表着可靠的生物标志物,可用于肺癌风险评估,早期诊断,预后分层,分子分类和治疗效果预测。表观遗传学靶向给药与化学疗法,靶向治疗或免疫疗法相结合的治疗潜力目前正在深入研究中。出国看病服务机构建议整合组织来源或循环表观遗传标志物临床试验设计将把肺癌的表观遗传学知识转化为临床知识,并改善肺癌患者的预后。
   肺鳞癌广泛接受了主要由吸烟引起的分子变化驱动的逐步进展模型。该模型在肺腺癌中更具争议。尽管非典型腺瘤性增生和原位腺癌被认为是终末期呼吸单元引起的一部分肺腺癌肿瘤的假定的肿瘤前病变,但中央或粘液性腺癌的发病机制仍是未知的。
   表观遗传异常的研究为了解多级肺癌的发生提供了关键数据。异常的DNA 甲基化,通过抑癌基因的启动子甲基化来促进癌变,从而使其表达沉默。DNA高甲基化是肺癌的标志,也是癌变的早期事件。三种DNA甲基转移酶在位点 5' 胞嘧啶上催化DNA甲基化。DNA 甲基转移酶参与维持分裂细胞中已建立的DNA甲基化模式。DNA 甲基转移酶表达在肺癌早期增加,并且直接参与与肺癌发病机制有关的多个基因的沉默。赋予转录活性增加的DNA 甲基转移酶启动子多态性与肺癌风险有关。
   多重肿瘤抑制基因基底细胞增生并增加患病进展为甲基化期间在肺鳞癌最早前体发生发育不良和癌原位。非小细胞肺癌中普遍报道了涉及基因的3p位点的杂合性丧失。甲基化是表达缺失的主要机制,在肿瘤前病变中检测到,并与鳞状组织学和吸烟有关。甲基化促进侵袭,增殖,肿瘤抗凋亡和采集上皮-间充质转换的表型。
   最近的工作表明,与多种细胞功能有关的许多基因的启动子高甲基化的频率和水平增加,这些标志性基因和其他标志基因在肺腺癌致癌的不同步骤中被表观遗传破坏。例如,与正常邻近肺相比,在肺上皮中检测到多重肿瘤抑制基因甲基化而没有任何细胞学异常,并且在非典型腺瘤性增生中得到增强,这表明这些表观遗传事件在肺腺癌癌变中很早发生。
   暴露于烟草烟雾的致癌成分会触发肺致癌的多阶段过程。肺致癌物已显示在致癌物诱导的小鼠肺部肿瘤中诱导多重肿瘤抑制基因甲基化。在无癌症吸烟者的支气管细胞样品中也观察到多重肿瘤抑制基因甲基化,在较小程度上是抑癌基因甲基化,但在非吸烟者中则未见,这增强了烟草暴露启动子甲基化中的假定作用。多重肿瘤抑制基因高甲基化与吸烟量和吸烟时间呈正相关,与自戒烟以来的时间呈负相关。
   微RNA是癌症进展的关键调节因子,在吸烟者的支气管癌变过程中差异表达,微RNA的特定集合上调或下调从使得正常成为增生肺,化生,原位癌,最后是肺鳞癌。香烟烟雾暴露通过启动子甲基化触发肿瘤抑制因子表达的早期显着降低,从而通过信号促进肺癌的发展。
   肺癌的表观遗传学已经研究了二十年。在此短时间内,已经积累了表观遗传破坏在肺癌发生和发展中的重要作用的证据。这表明表观遗传标志物,仍处于起步阶段。对于临床和翻译应用具有重要的潜力。DNA甲基化标记稳定且易于在组织或体液中检测到,在肺癌的早期诊断和预后,预测治疗效果和追踪治疗耐药性方面具有重要价值。高通量表观遗传学筛选方法在发现预后或预测表观遗传学标志方面的用途日益广泛,可用于鉴定相关的表观基因组生物标记。
   在不久的将来,精心设计的研究中来自“基因组学”,“转录组学”和“表基因组学”的组合数据的整合将定义可再现和扩展的预测模型,并有助于发现相关的表观遗传学治疗靶标。靶向表观基因组是肺癌治疗中一种新的解决化学耐药性和逆转免疫逃逸的方法。目前正在对前药与常规化学疗法,与免疫疗法的结合进行前瞻性临床试验。最后,对表观遗传规则和脆弱性的理解的进步可能为改善肺癌患者的生存结果提供新的途径。

 
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