非小细胞肺癌中MET外显子14突变

　　c-MET是编码MET酪氨酸激酶受体的致癌基因，主要存在于上皮细胞中。酪氨酸激酶受体被其配体激活可以触发有丝分裂和形态发生，从而控制细胞的生长和迁移。MET受体在胚胎发生，肿瘤生长和转移中起重要作用。非小细胞肺癌以及其他实体瘤中都发现MET通路失调。MET外显子14编码含有Y1003残基的受体的近膜区域，该残基充当E3泛素连接酶酪蛋白B谱系淋巴瘤的结合位点。MET外显子14突变通过CBL负调控机制导致泛素介导的降解丧失，并促进肿瘤发生。该事件可以与EGFR/KRAS/HER2激活突变和ALK/ROS1融合蛋白以互斥方式发生。高基因扩增，蛋白质过表达和基因突变可导致MET信号异常激活。在最近的报告中对230例切除的肺腺癌进行分子谱分析，MET外显子跳过体细胞突变的发生率为4％。另一方面，非小细胞肺癌患者中23％的患者发生MET过表达，而4.6％的患者发生MET扩增。MET突变可能是紧密相关的MET基因扩增和过表达。
　　 MET外显子14的改变与NSCLC中MET蛋白酪氨酸激酶抑制剂的反应性有关。特别是，晚期肺肉瘤样癌的患者报道了惊人的反应。最近，特征MET外显子14突变已经在许多研究已经描述。然而，非小细胞肺癌的MET突变和临床病理特征和预后之间的关联还不清楚。在这项荟萃分析中，出国看病网旨在调查具有MET外显子14突变的NSCLC与其他遗传事件相比的临床病理和预后特征。
　　 在2018年1月访问了包括PubMed，Scopus，WebofScience和VirtualHealthLibrary在内的四个电子数据库来搜索潜在的文章。将来自四个数据库的所有研究成果导入Endnote并删除重复项后，两名审稿人独立筛选了所有文章的标题和摘要。出国看病网使用以下纳入标准：报道MET外显子14的临床资料的文章，无论是否与其他已知的NSCLC基因改变进行比较。如果符合以下条件，则排除研究：病例报告，审查，会议/议事论文，海报，论文，书籍和副本。通过讨论和共识解决了两位审稿人之间的差异。
　　 两名审阅者阅读了潜在文章的全文，并将数据提取为预定义的数据提取形式。从所包括的研究中提取了以下数据：机构，城市，国家，出版年份，研究设计，年龄，性别，吸烟史，淋巴结转移，AJCC分期，肿瘤复发和患者死亡率。如果存在分歧，则通过讨论和共识再次解决。使用ReviewManager5.3软件和MAVIS版本1.1.2进行统计分析。均值和标准差值如所述进行估算。使用随机效应模型计算OR，MD和相应95％CI的汇总估计值。在这项研究中，出国看病网没有使用固定效应模型，因为随机效应模型考虑了研究内部异质性，当研究间异质性不存在时，其结果与固定效应模型相同。
　　 对于包括无病生存期和总生存期在内的事件时间数据，出国看病网优先考虑使用通过反方差法加权的随机效应模型来计算合并危险比。如果在给定的研究中仅提供KaplanMeier曲线，则出国看病网可以使用间接估算HR及其95％CI。如果没有足够的数据来汇总HR，则使用汇总的OR及其关于复发率和患者死亡的粗略率的95％CI进行分析。纳入研究之间的异质性使用I2统计量进行了测试，该统计量是研究之间总归因于偶然性的总变异百分比。出国看病网分类的异质性跨越研究，在研究之间存在异质性的情况下，出国看病网使用敏感性分析和亚组分析来进一步探索异质性的起源。通过使用Egger回归测试和分析出版偏倚，这是使用MAVIS1.1.2版计算的。一个p-值≤0.05被认为有统计显著发表偏倚。出国看病网评估了基于纽卡斯尔-渥太华量表的纳入研究的方法学质量，以进行荟萃分析的队列和病例对照研究。根据已开发的清单，对每个队列和病例对照研究均授予星级。获得六颗星以上的研究被认为是高质量的研究；NOS值为5或6颗星的那些被认为是质量研究，而NOS值低于5颗星的那些被认为是劣质研究。
　　 共找到168条标题和摘要筛选步骤的文章，并选择其中16篇进行全文筛选。然后出国看病网排除额外的4个研究读取全文本之后，并且被纳入12项研究。可能共享相同的患者血统。因此，出国看病网选择了更多患者进行分析的研究。最后，包括18,464个NSCLC在内的11项研究被纳入荟萃分析。所有纳入的研究均为回顾性队列研究。对NSCLC患者的荟萃分析显示，无论组织学如何，NSCLC中MET外显子14突变的总发生率为3％。西方患者中MET外显子14突变的患病率略高于亚洲患者。根据组织学亚型，突变的发生率在腺癌中为2％，在鳞状细胞癌中为1％，在腺鳞癌中为13％在肺肉瘤样癌中。在大多数研究中，MET外显子14突变被发现是在肺癌的其他常见的遗传事件，例如相互排斥的EGFR，KRAS突变或ALK融合虽然共存KRAS突变和EGFR扩增也报告。MET外显子14例同时发生EGFR扩增和KRAS突变。
　　 总体而言，缺失/插入存在于的42-54％MET外显子14突变，其中大部分的破坏的剪接受体位点的内含子13。点突变也被发现通常影响的内含子14中的剪接供体位点在所有的约60％MET外显子14个突变。两项研究，包括非小细胞肺癌563，报告关于在NSCLC患者和无之间患者年龄差数据MET外显子14突变。MET外显子14突变的患者与年龄显着相关。出国看病网发现关于2768名非小细胞肺癌患者和无MET性别分布的相关数据在五年的研究14外显子突变。出国看病网的汇总结果显示，具有MET外显子14突变的NSCLC中的男性比例显着低于MET野生型组。共有五个研究2661名NSCLC患者包括在分析中。患者MET外显子14突变不太可能关联与吸烟史。
　　 从三个研究构成的2285名患者的相关数据被包括荟萃分析。MET第14外显子突变的存在与AJCCIV期疾病的风险增加无关。所有与MET外显子14患者的临床病理特征以及其他遗传标记相比的数据。通常，与EGFR，KRAS突变或ALK重排的患者相比，MET外显子14突变的患者明显更年长。此外，MET外显子14突变患者的吸烟者比例显着高于携带EGFR突变的患者，但显着低于携带KRAS突变的NSCLC患者。纳入研究之间的异质性大大降低，总体效果仍然显着。
　　 与其他遗传事件相比，关于MET外显子14突变NSCLCs预后的数据非常有限。出国看病网发现只有两个研究报告对人力资源的总体生存MET外显子14突变与MET外显子14野生型肿瘤。其他研究未提供KaplanMeier总体生存率图。NSCLC患者中MET外显子14突变的存在预后较差。比较了肺腺癌的总体生存率携带MET外显子14突变并伴有其他遗传事件的患者，但生存率无统计学差异。出国看病网进行了Egger回归测试以评估发布偏倚的存在。未显示明显的不对称性证据，Egger回归测试未显示出版偏倚的证据。
　　 这篇综述总结了出国看病网对MET外显子14突变及其临床病理特征的理解。总体而言，NSCLC中MET外显子14突变的患病率为3.0％，其中肺肉瘤样癌组织学亚型的患病率最高。在所有研究中，MET外显子14突变的患病率相当一致，并且该突变很可能与NSCLC中的其他遗传变异互斥。NSCLC中有MET外显子14突变的两个不同变异：通常会破坏内含子13的剪接受体位点的缺失和碱基取代主要影响内含子14的剪接供体位点。这些剪接位点突变导致外显子14跳过。
　　 出国看病网的荟萃分析显示了具有MET外显子14突变的NSCLC患者的独特特征。与MET外显子14野生型和KRAS突变相比，这些患者不太可能有吸烟史，但比EGFR突变的患者多。这可能与临床有关，因为吸烟状态与更高的突变负担和对TKI治疗的敏感性降低相关。在所有突变中，MET外显子14突变患者的年龄显着高于所有其他类型的突变，且以女性患者为主。同时ALK重排和EGFR突变主要发生在较年轻的患者，MET外显子突变，14年龄中位数据报道，在现有的研究65-76岁。老年患者往往合并症更多，因此更可能不能耐受传统的全剂量化疗，但可能是有较好副作用的TKI的有希望的候选人。
　　 MET外显子14突变与NSCLC的组织学亚型显着相关，但与肿瘤分期无关。1例中枢神经系统转移。研究与ALK阳性肺癌不同，后者脑转移非常普遍。此外，出国看病网的结果表明，MET外显子14突变在不同的组织学亚型之间分布不均。这种遗传事件在肉瘤样癌，腺最常见的细胞癌，腺癌和鳞状细胞癌，以降序。这些数据表明对MET的筛查14外显子突变不应仅限于腺癌亚型，尤其是当评估的组织样本不足时。在人口肉瘤特别富集，4.9％至31周％的患者与此组织学中发现有这种突变。有趣的是，在出国看病网的研究中还发现MET外显子14突变是不良的预后指标。值得注意的是，然而，出国看病网只能集中从两个研究的数据进行比较MET外显子14和野生型。因此，需要进一步的研究来证实这一结果。
　　 MET蛋白过表达与MET突变之间的关联尤其令人感兴趣，因为MET蛋白表达在高比例的患者中检出，占28％–33.5％。c-MET过表达与MET外显子14突变之间有很强的相关性。但这项特殊研究的样本量很小，只有14例MET突变。在ALK易位中，免疫组织化学是使用荧光原位杂交之前的预筛选方法之一。以类似的方式，MET表达的灵敏度和阴性预测值分别注意到，在两项研究建议MET过表达的筛选值。然而，尽管这个潜在价值，MET的过度表达通过免疫组织化学测试仍然由于显著瘤内的异质性的挑战，从而限制了其用作MET过表达的替代标志物。这种困难在用于MET靶向治疗的患者表征还可部分解释无法改善在最近的III期临床试验的患者MET抑制剂的组合的总体存活与非小细胞肺癌。
　　 NSCLC中使用MET抑制剂的随机试验在近期的III期临床试验中显示了令人失望的结果。但是，这些试验并未专门针对MET外显子14改变。首次报道了针对MET定向靶向疗法crizotinib的反应，该疗法具有MET外显子14剪接位点突变。从那时起，对MET外显子14改变作为一种新的可靶向突变的乐观情绪再次出现。多例MET外显子到克里唑替尼已经报道14个突变的部分和完全应答。有趣的是，一名鳞状细胞癌患者有部分反应。对148例METdel14NSCLC患者进行的未发表的多中心回顾性分析中，使用MET抑制剂治疗可使存活率提高三倍。这些令人鼓舞的结果强烈表明需要测试METIV期NSCLC患者的外显子14突变，特别是在那些其他基因驱动基因突变检测为阴性的患者中。
　　 这是关于NSCLC中MET外显子14突变的临床病理和预后发现的首次荟萃分析。出国看病网的结果概述了与NSCLC中其他常见遗传事件相比该突变的显着特征。但是，有一些限制在这项研究中需要讨论。第一个局限性是，所有纳入研究均在研究设计中具有回顾性，这可能引起对纳入研究中选择偏向的担忧。另一个限制是关于该突变在NSCLC中的预后价值的有限公开数据。在一些荟萃分析中存在相当多的异质性，这可能源于地理起源，组织学变异和遗传分析技术方法的差异。由于所纳入研究的数量有限，因此无法进行亚组分析或荟萃回归来进一步探讨异质性的起源。未来的研究应旨在调查预后的影响与MET野生型和其他基因组生物标记物相比，MET外显子14。存在关于的响应性有前途的证据MET外显子14突变对TKIs。但是，这些只是病例报告/小病例系列，因此需要确定TKI在MET外显子14突变的NSCLC中的疗效。总之，出国看病网的荟萃分析表明，MET外显子14的突变是NSCLC中罕见的遗传事件，发生率约为3％。与其他遗传改变相比，具有这种突变的患者具有独特的临床病理特征，并且可能生存期很短。携带MET外显子14跳过的患者有资格接受c-MET抑制剂的靶向治疗，因此强调需要在晚期NSCLC中筛选此突变。