从几十年来为了临床结果的目的，已经进行了广泛的研究以改善放射治疗。在这些研究中，已显示出高Z材料的纳米颗粒可以用作放射增敏剂，并且可以改善肿瘤细胞的失活。实验研究强调，金纳米粒子可以很容易地内化到细胞中并增加生物有效辐射剂量。这种“剂量增强”效应已经观察到在体外和也体内与由Herold的x射线疗法放射生物学实验，而且还与由POLF质子束。通常认为，这种放射增敏作用是由于二次电子的发射具有特殊的特征以及来自GNP的特征性X射线所致，如光子辐射所示，诱导了更密集的电离模式，因此具有更高的生物学性损伤。而且，与常规放射疗法不同，已知质子疗法在特定深度提供高剂量沉积，称为布拉格峰。这种行为允许向肿瘤细胞输送最大剂量，同时减少对健康组织的损害。由于质子的微观剂量沉积模式已经局部致密，因此是否可以应用类似光子的GNP增敏机制描述并不明显。
　　 已经进行了各种基于蒙特卡洛模拟的研究，以研究在X射线或质子辐照下GNP二次电子发射所涉及的机理。对于质子，第一个研究是使用TRAX码进行的二次电子的作用已经受到挑战。此后紧接着进行了许多其他在线工作，这样的研究集中在单个GNP附近的能量沉积的纳米级估计上例如，已经显示剂量增强因子取决于被照射细胞内的GNP浓度。通过比较GNP和水纳米颗粒附近的剂量，预测了局部DEF高达14与质子能量无关。由于产生的电子范围较小，只有当NP位于非常接近敏感的生物靶标时生物学效应才有意义。多项研究还表明，金属纳米颗粒在细胞中的存在会导致在有和无辐射的情况下产生额外的活性氧。这些辐射分解物种可能会在所谓的“化学”和“生物”辐射作用阶段导致细胞损伤。可以假设反应物种的产量增加与二次电子产率有关。因此，吸收剂量和反应性物质的产生取决于GNP电子发射的准确预测。
　　 MC模拟代码有潜力全面描述细胞中电离辐射，能量沉积的相互作用过程，其中一些还实现了解释化学物质产生和演化的模块进行了针对球形纳米粒子周围化学物种产生的初步研究。蒙特卡洛模拟工具包Geant4是辐射物理学最常用的蒙特卡洛代码之一。然而GEANT4大多基于使用稠历史模型。凝聚随机游走模型不适合重现纳米级的粒子相互作用，TRAX模拟重现了金膜中的二次电子发射，其一致性优于Geant4。为了更好地了解GNP的放射性增强效果，在Geant4中实现了TRAX中用于金材料的质子电离截面。这些横截面基于二进制遭遇近似。
　　 通过蒙特卡洛模拟再现质子束与GNP之间的相互作用需要横截面数据，以避免避免低估吸收剂量，次级粒子和化学物质的产生。但是，这些横截面数据仍不完整。为了评估金靶的离散和压缩历史物理模型效率，进行了专门的实验研究。在质子撞击后，使用延迟场分析仪测量了200nm金膜的反向散射电子能谱，并与MC模拟进行了比较。海外医疗网研究人员比较了分别基于BEA模型和经典质子电离模型的TRAX和Geant4模拟获得的电子发射率。模拟了放置在质子辐射的水体模中的单个GNP附近的DEF和辐射分解增强因子。使用极低能量的Geant4-DNA延伸片段再现了水中的吸收剂量和化学物质的产生。作为对二次电子发射机理的全面且经过验证的分析，与浓缩的历史模型相比，有助于强调使用离散模型对电子产率以及随后的化学物质产率和吸收剂量的影响。
　　 需要实验数据以验证MC仿真中使用的物理模型。但是，检测从GNP发出的电子是一项艰巨的任务。对先前论文中已描述的200nm厚的金膜测量了背向散射电子能谱。在当前的工作中，电子的检测是基于RFA检测器的使用。整个探测室是可移动的，并安装在两个不同的粒子加速器上。使用Al准直仪将质子束直径设置为3mm。用与电流数字转换器相连的法拉第杯连续测量光束强度。对于每次照射，使用5至10nA的电流束。在辐照期间，延迟场分析仪收集了102°角内的反向散射电子。RFA检测器基于高通能量滤波器的原理，从靶发射的二次电子的能谱可以通过测量集电极电流作为延迟栅极电势的函数来获得。TRAX代码基于单一的交互方法，处理质子辐照后固体中的低能电子发射和传输。质子电离截面依赖于BEA使用类似气体的目标横截面。能量低至1eV的电子的相互作用截面的集合适用于不同的材料。该数据库允许考虑电离，激发和弹性散射等过程。使用低和高Z的偏波分析方法计算标准弹性散射截面目标分别。通过应用二元相遇Bethe模型，考虑了由二次电子引起的电离。
　　 Geant4用于大多数数值研究，重点是剂量计算以及金靶标之间的相互作用。Geant4-DNA延伸旨在描述液态水中低至?eV规模的粒子之间的相互作用。该扩展用于模拟与液态水的辐射相互作用的物理，物理化学和化学阶段。G4EmDNAPhysics构造函数使用Geant4-DNA默认模型，用于WNP中的质子和电子相互作用，并计算能量沉积和纳米颗粒周围水体积中化学物质的分布。在GNP量中激活了Geant4低能电磁物理学中的“Livermore”物理学模型集。对于能量低于1eV的电子，必须进行完全能量沉积。激活原子去激发，以模拟荧光，俄歇电子发射，包括俄歇级联反应和粒子诱导X射线发射。为了更好地重现电子发射，研究人员对Geant4的TRAX代码中使用的金靶实施了总电离截面。在研究人员以前的工作中发现在TRAX中实施的特定横截面集比Geant4能够更好地再现研究人员的实验。对于金靶中的质子电离相互作用，对Geant4进行了一些更改，以克服G4BraggModel和G4BetheBlochModel的局限性。Geant4和TRAX用于金靶的二次电子的总电离截面与累积能量分布之间存在显着差异。在金膜照射的情况下，将样品放置在真空和定义为200纳米长，半径为1u米气缸。金表面污染通过加入2纳米长，半径为1个并入u米半径薄碳放置在金薄膜上方气缸。质子源定义为点源，并位于目标前方1nm处。质子束垂直于样品表面传播。根据实验RFA检测器，以102°的接收角收集了反向散射的电子。对于纳米粒子辐照，相似的方式进行了两种不同的模拟。第一个是放置在真空中的单个NP。选择了两种大小的NP进行模拟。入射质子从NP表面以平行束的形式发射。光束源的横向尺寸等于NP直径。传播轴设置为平行于z轴。束能量设定为2兆电子伏。使用随机数选择NP表面上的位置。在NP表面记录离开GNP或WNP的每个电子的能量，位置和方向。第二模拟由一个直径10的u米水体模。第一次模拟中记录的电子相空间被用作再现GNP或WNP电子发射的源。每个电子在水中沉积的能量记录在连续的1nm厚的球形壳中。通过将沉积在每个球形壳中的总能量除以相应壳的质量和入射质子的数量来计算径向吸收剂量。GNP和等效WNP之外吸收的剂量之比使研究人员能够估计DEF。
　　 对于每个质子能量，TRAX模拟都低估了能量低于200eV时的电子产量，而高估了能量高于600eV时的电子产量。在Geant4结果中，对于600eV以下的能量，电子产率被低估了，而对于每个质子能量，电子产率被高估了。正如2.2中已经讨论的那样，Geant4模拟没有考虑质子电离后能量低于790eV的电子的产生，而TRAX模拟却没有考虑。通过TRAX模拟获得的低能量下较高的电子产率导致低能量下的比率比Geant4中的接近。平均而言，研究人员观察到TRAX模拟比Geant4更好地重现了0至1000eV的电子产率。为了评估BEA和浓缩历史物理模型对金材料中质子电离的效率，在G4-BEA中将BEA模型替换为G4BraggModel和G4BetheBlochModel。考虑到简单的几何形状，测试了G4-BEA中BEA模型的实现。
　　 研究人员清楚地观察到用Geant4和其他两个模拟获得的光谱之间存在很大差异。G4-BEA仿真以良好的一致性再现了使用TRAX获得的仿真。对于模拟使用和不使用俄歇过程的模拟之间没有显着差异。实际上，对于2MeV质子辐照，在K，L或M壳中将电子离子化的可能性非常低。完整的俄歇级联仅在G4-BEA中复制，其中将N1→7壳和O1→6的壳电离截面添加到KL和M壳中。在G4-BEA中俄歇效应的激活导致低能量下电子产量的增加。这一观察结果突出了N和O壳在电子光谱中的俄歇贡献。实验结果表明，与现有的凝聚历史模型相比，使用离散物理模型更适合在金靶和二次电子发射中重现质子电离过程。BEA模型的实现和G4-BEA中的完整俄歇级联能够重现TRAX结果。可以将关于金薄膜几何形状的结果外推到研究GNP电子发射。对于两种WNP尺寸，研究人员观察到的电子产率均低于使用G4-BEA和TRAX获得的GNP模拟值。考虑到水密度与金密度相比很正常的。在500eV附近观察到氧气的俄歇峰。对于GNP，Geant4模拟在700eV下的产率比G4-BEA和TRAX模拟低。Geant4没有考虑到质子与电子相互作用的电子的产生低于介质的平均电离势。对于高于700eV的能量，观察Geant4模拟中的GNP电子产量高于G4-BEA和TRAX。对于Geant4模拟，每个入射弹丸发射的电子数量始终较低。对于在NP内产生的低能电子，逃逸WNP比GNP更容易。对于两种WNP尺寸，所有电子能量的总和要比使用每个代码获得的GNP模拟要低。关于GNP对于5和10nmGNP，G4-BEA中GNP发射的电子数量分别比Geant4高11到6倍。当未激活俄歇效应时，对于两种GNP，在Geant4情况下，每个入射质子的电子能量总和要比G4-BEA模拟的要高。在GNP的附近和远离GNP的剂量沉积中，获得的电子能量分布之间观察到的差异导致Geant4和G4-BEA码的行为不同。
　　 将G4-BEA结果与TRAX获得的结果进行比较很有趣。对于高于100eV的能量，G4-BEA结果与TRAX光谱相当，它已经在金膜中观察到。当G4-BEA和TRAX均未激活俄歇效应时，对于TRAX而言对于5和10nmGNP，每个质子从GNP发射的电子数量分别高46％和42％。由于TRAX考虑了电子激发和等离激元激发，因此在能量低于100eV时电子产量会出现差异。一旦激活了俄歇效应会发现俄歇峰位置略有不同，这是由于两种编码中使用的结合能和俄歇跃迁几率不同所致。对于两种GNP尺寸，TRAX的发射电子数量和总能量始终比G4-BEA模拟的更高。最后，两种模拟之间都应出现电子角分布的差异，但本文不予讨论。在Geant4模拟中观察到对于两种NP尺寸，WNP中沉积在NP外第一个纳米中的能量都比GNP中的高。对于大于10nm的径向距离，GNP中的吸收剂量始终较高。在G4-BEA模拟中，GNP的剂量始终高于WNP。可以预料的是，由于更高的密度，质子将从GNP产生的电子要比WNP产生的电子更多。更高的电子产率导致在NPs外更高的剂量吸收。2MeV质子转移给电子的最大能量为4.35keV。因此，从GNP或WNP发射的电子的最大范围是相同的。在水中这些电子具有范围为约1u微米。从GNP或WNP发出的电子也与水相互作用。它们的范围是等效的，吸收剂量会减少直到最大范围。比较两个GNP编码计算的吸收剂量是很有趣的。这表明与Geant4相比，BEA模型的使用会显着影响GNP附近的剂量，并在距GNP越来越远的地方减少能量沉积。在Geant4模拟中，NP表面附近的DEF似乎小于1。这是由于以低能量从GNP发出的电子数量较少。对于5和10nmGNP，DEF分别增加到13和12。这种增加与以高于790eV的能量发射的大量二次电子有关。对于距NP中心大于500nm的径向距离，DEF似乎增加了，但这主要是由于WNP分母的统计不确定性。在G4-BEA模拟中，研究人员观察到了不同的行为。对于大于NP半径的径向距离，DEF始终大于1。对于大于100nm的径向距离，对于两个GNP尺寸，DEF似乎稳定在平均值5左右，比Geant4低两倍以上。由于G4-BEA模拟考虑了低至10eV的电子发射，因此发射的低能电子数量比Geant4模拟要大。因此，DEF在NP外的第一个纳米的G4-BEA中显得更高。随着距离的增加，Geant4中的高能电子数量更多，这导致Geant4模拟的DEF更高。对于大于300nm的径向距离，DEF的行为与Geant4结果相似。对于两种NP尺寸，化学物质分布的径向依赖性与吸收剂量所观察到的相同。在Geant4模拟中，对于WNP，在NP之外的第一个纳米中创建的物种数量要比GNP高。在G4-BEA模拟中，GNP的化学种类数始终高于WNP。这是可以预料的，从GNP发射的电子所沉积的能量要比WNP高。对于GNP和WNP，研究人员观察到所创建化学物种的数量随NP大小的增加而增加。较高的二次电子产率和沉积的能量导致较高的化学物种产生率。在Geant4模拟中，除水性电子外，每种化学物质的REF对径向距离的依赖性相同。继Geant4-DNA的物理化学阶段之后，物理阶段产生的二次电子通过与水的振动激发耦合而被热化。此后，这些热电子被溶剂化。由于低能量下WNP发射的电子数量大于GNP，由于Bethe-Bloch模型在790eV以下的电子发射的局限性，溶剂化电子数量较低，这导致REFs较小。第一纳米。关于在水中的电子传输，研究人员可以使用的G4EmDNAPhysics_option4构造函数纳米尺度，而不是默认的构造。由于使用构造函数时低能电子的范围较小且沉积剂量较小，因此与研究人员的结果相比，从NP中心开始的前20nm中获得了较大的DEF和REF值。对于更长的距离，两个构造函数之间都没有观察到差异。
　　 实验研究强调，金纳米粒子可以很容易地内化到细胞中并提供放射增敏能力。但是，导致GNP引起的放射敏感性的机制仍知之甚少。尽管已经强调了该范例中的几个缺陷，但认为这种效应可能是由于在辐照下来自GNP的二次电子的发射和密度更大，这项工作旨在比较基于经典浓缩历史模型以及基于离散质子模型的质子电离的Geant4模拟中估计的GNPs的电子发射产率和随后的放射性物质产率和吸收剂量。金。基于BEA离散模型的TRAX模拟重现了从0到1000eV的实验电子产率，比Geant4具有更好的一致性。电子产率取决于质子能量。入射能量的增加导致向电子的最大能量转移的增加，停止功率的降低和总电子产率的降低。与在G4-BEA和Geant4-DNA中使用的离散方法模型相比，基于浓缩历史模型的Geant4代码的使用导致WNP和GNP发射的电子数量减少。如果不考虑俄歇效应，则与G4-BEA模拟相比，Geant4从GNP发射的所有电子的总能量更大。GNP周围水中的吸收剂量和ROS的产生与二次电子直接相关，因此与入射质子LET相关。在Geant4结果中必须考虑到在前100纳米中DEF和REF的增加是由于G4BraggModel和G4BetheBlochModel在金的平均电离势下不能产生电子这一事实。
　　 BEA模型的使用可以在低能量下更好地重现电子产量，从而导致沿径向距离的DEF和REF恒定。从GNP表面到距GNP中心20nm，G4-BEA的吸收剂量大于Geant4。5和10nmGNP的吸收剂量分别高12和5倍。如果距GNP中心的距离大于20nm，则吸收剂量是Geant4的1.4和1.5倍。对于大于50nm的径向距离，G4-BEA仿真估计REF和DEF比Geant4低两倍。这是由于在高能范围内电子能量分布不同而引起的，因为在此范围内的Geant4代码中会产生更多的电子。纳米颗粒越大，电子发射的产率和化学物质的产生就越高。与10nmNP相比，5nmNP具有更高的DEF和REF。NP越小，DEF和REF越高。现在认为这些要点是为了更好地理解二次电子在GNP增强剂效应中的作用。BEA离散模型似乎比诸如G4BraggModel和G4BetheBlochModel的压缩模型更适合重现二次电子发射。对于水目标与基于离散方法的模拟相比，浓缩历史模型估计的能量沉积更高，电离产率更低。Geant4结果显示出比G4-BEA更低的电子产率。关于能量沉积，由于在G4-BEA中金的阻止能力更高，所以在G4-BEA中GNP内沉积的能量要比Geant4大。在G4-BEA中大部分能量转移给低能量电子，而电子逃逸GNP的可能性很小，而Geant4仅生成具有790eV最小能量的电子。因此，对于两种GNP尺寸，Geant4中所有能够到达GNP表面的电子的总能量都高于G4-BEA。
　　 为了更好地理解GNP的放射性增强效果，还需要使用离散模型来进行金的电子传输。对于GEANT4，其允许电子在金追查到10电子伏特与Livermore模型相比，这些模型显示出与后向散射系数的实验数据更好的一致性，并且与透射系数具有相似的性能Geant4-DNA-Au模型使用与TRAX相似的电子激发，等离激元激发和弹性散射截面集合。使用离散模型在金中传输电子对低能量时的电子光谱影响最大。与压缩历史模型相比，在G4-BEA模拟中使用BEA模型会导致在5和10nmGNP附近附近吸收剂量增加12到5倍。总之，BEA离散模型的使用显着增加了接近GNP的剂量，而简明的历史模型似乎高估了与GNP距离增加的剂量和化学种类。因此，应该考虑GNP放射增强作用与细胞中GNP定位有关。核DNA被确定为辐射损伤的主要目标。对于不同的细胞系，GNP倾向于从细胞质膜移动到细胞质的核周区域大于6nm的GNP不能通过核端口，因此停留在核周区域。研究表明，二次电子沉积的能量可能导致高浓度的自由基或活性氧，这可能导致DNA损伤。但是除非GNP定位在距DNA几纳米的范围内，否则电子和ROS对DNA损伤的贡献有望降至最低。Geant4模拟表明，仅考虑到二次电子对DNA的直接破坏，在存在GNP的情况下，单链双链断裂的产量并没有显着增加。然而，这项工作的结论必须谨慎，因为它忽略了在790eV下发射的电子的贡献，这可能会对DNA水平产生很大影响。如果GNP未在细胞核中内在化，则其发射的二次电子可能无法预测放射致敏作用。即使GNP位于细胞质中，也可以观察到剂量增强作用。因此，研究人员必须确定在辐照下和未辐照下的新型核外靶标。
　　 即使不进行辐射，细胞中金属NP的存在也会导致ROS的产生。根据细胞系的不同，在孵育1.9nmGNP后显示出氧化应激的增加。已经观察到氧化应激可能导致线粒体功能障碍和线粒体膜电位去极化。由于线粒体控制着几种重要的功能，其功能不足可能导致多种疾病和失调。利用增强的拉曼散射强调了GNP与线粒体的接触GNP放射增敏是由线粒体功能介导的。正如已经讨论的那样，G4-BEA模拟预测大多数电子能量将沉积在GNP表面附近。似乎GNP直接与线粒体接触，所发射的二次电子可以直接相互作用并在线粒体中增加剂量的峰值。此外，在质子辐照之前和期间，由GNP诱导的ROS可能会破坏线粒体并诱导细胞死亡。确实，ROS可诱导线粒体损伤，这可导致细胞色素C释放并传导至细胞凋亡。此外线粒体DNA与核仁不同，它并不包装在核小体中。线粒体DNA更容易产生ROS的不利影响，而且，也只能使用易错碱基切除修复途径被修复。将核作为辐射的主要目标似乎不足以解释GNP增强作用。因此，必须更好地描述在细胞质和线粒体中发生的事件，以便更好地理解GNPs的放射增敏作用。一些工作已开始朝这个方向发展。
　　 在Geant4中为金材料实现了基于BEA的新质子电离截面。此外，对于N壳和O壳，BEA的壳电离截面的实现使G4-BEA能够模拟金材料的完整俄歇级联反应。比较使用Geant4经典凝聚历史电离模型的入射质子以及基于离散BEA模型的G4-BEA模拟获得的电子发射产率，吸收剂量和化学物种产率。实验数据用于验证MC模拟中使用的物理模型的二次电子发射再现能力。使用了基于RFA的实验装置来研究200nm金膜的二次电子发射。在0至1000eV的能量范围内以10eV的步长获取二次电子光谱。基于BEA模型的TRAX模拟重现了金膜的0.5、2、5和10MeV质子辐照后获得的实验结果，与Geant4的一致性更好。
　　 TRAX结果强调，对于金材料与Geant4中使用的浓缩随机游走经典电离模型相比，基于单一相互作用方法模型的仿真可提高低能量下的二次电子产率再现。使用极低能量的Geant4-DNA延伸序列，估算了浸入水中并受到质子照射的单个GNP附近的DEF和REF。结果倾向于支持使用BEA离散模型显着增加附近GNP附近的剂量，而浓缩的历史模型似乎高估了剂量和化学种类的数量，以增加与GNP的距离。
　　 根据离散的BEA模型结果，除非GNP紧邻关键的细胞功能元件，否则不会期望细胞杀伤增强作用。应考虑到由于二次电子引起的GNP辐射增强效应与细胞中GNP的定位有关。因此，如果GNP未在细胞核中内在化或接近线粒体，则从GNP发出的二次电子可能无法预测放射致敏作用。对于质子治疗与GNP的相互作用概率可能极低。对于以名义治疗浓度均匀分布在细胞中的GNP，每Gy射线被质子束击中的概率低，其他机制可能比基于GNP二次电子发射的机制有更大的贡献，以解释在质子辐照下观察到的放射增敏作用。在质子辐照之前，期间和之后，应更精确地描述GNP，细胞质和线粒体之间的相互作用。确实，细胞与GNP的相互作用可能会引起氧化应激，这可能导致辐射前的细胞减弱作用。