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免疫与卡马替尼靶向治疗推动肺癌治疗进展 |
在过去的两年中，来自晚期肺癌临床试验的关键数据表明，免疫疗法，特别是结合了靶向药诸如卡马替尼的疗法，已经扩大了医疗设备用于治疗几种肺癌的范围。没有可操作的突变的患者的临床结果表明，抗 pd-l1药物提供的结果可与标准的护理化疗方案相媲美或更好。第19届冬季肺癌年度会议上，康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学癌症中心内科肿瘤学主任、胸部肿瘤学研究项目主任发表了一篇演讲，首先向无化疗方案转变的趋势，以及探索化学免疫疗法途径的重点，不同于霍奇金氏病，肺癌不是一种化疗效果如此好的疾病，不是细胞凋亡和死亡的地方，但是专家正在看到转移性疾病和早期疾病的免费化疗方案的进展。
在对几项研究数据的回顾中，注意患者特征，重点是 pd-l1表达对结果的作用。对于无靶向突变的晚期化疗患者，pd-l1的表达在决定治疗途径中起着重要作用。免疫疗法有很多方面，它有一种非常特殊的效果， 25年前MHC 、肿瘤细胞呈现新抗原与 t 细胞相互作用。现在的新点子是设立检查站的整个想法。从3期 keynote-024试验的数据开始，对于转移性非小细胞肺癌患者，潘布鲁利珠单抗和铂类双重化疗的疗效，以及 pd-l1肿瘤比例评分至少为50% 。彭布鲁利珠单抗2年内每3周静脉注射200毫克，化疗4ー6个周期。化疗后进展的患者允许交叉到彭布鲁利珠单抗的手臂。
试验的主要终点是无进展生存期。次要终点包括总生存率、总有效率和安全性。响应持续时间是一个探索性的终点。为了符合试验条件，未经治疗的 IV 期非小细胞肺癌患者的 ECOG 表现状态需要小于1。激活 EGFR 突变或 ALK 易位是不允许的。未经治疗的脑转移瘤和需要全身治疗的活动性自体免疫性疾病均不包括在内。符合条件的患者随机分为1:1进入彭布鲁利珠单抗或化疗臂。Pembrolizumab 组154例患者的 OS 中位数为263个月，而化疗组为134个月。5年操作系统使用率分别为319% 和163% 。PFS 中位数为77个月 vs 55个月。三年期的 PFS 比率分别为228% 和41% 。彭布鲁利珠单抗组的 ORR 为461% ，完全缓解率为45% ，而化疗组为311% ，无 CRs。
为了进一步提取 pembrolizumab 在这个患者群体中的疗效，开始3期卡马替尼靶向药研究，每3周评估 pembrolizumab 200毫克，最多35个周期比标准护理铂为基础的化疗最多6个周期。患者需要有1% 或以上的 PD-L1 TPS 和0或1的 ECOG 表现状态才有资格参加试验。主要终点是至少50% 、至少20% 、至少1% 的 PD-L1 TPS 患者的 OS。PD-L1 TPS 至少50% 的病人接受彭布洛珠单抗治疗后，平均 OS 为200个月 ，而85例化疗组为122个月。PD-L1 TPS 至少20% 患者的 OS 中位数分别为180个月和130个月和化疗。PD-L1 TPS 至少为1% 的患者，79例 pembrolizumab 队列的 OS 中位数为164个月 ，87例化疗队列的 OS 中位数为121个月。
除了彭布鲁利珠单抗之外，还研究了其他关键试验的数据，这些试验包括联合靶向治疗的药物。MYSTIC是一个三期试验，评估了不管是否有 卡马替尼，一种 ctla-4抗体的 durvalumab，与以 SOC 为基础的铂类化疗对 IV 期 NSCLC 患者的疗效，而不考虑 pd-l1状态。患者随机分为1:1:1，每4周服用 durvalumab 20mg 直至疾病进展，每4周服用 tremelimumab 1mg/kg 最多4个剂量加 durvalumab 直至疾病进展，或以铂类为基础的化疗虽然统计学意义不显著，但 pd-l1阳性肿瘤细胞患者的 OS 趋势至少为25% ，单药治疗优于化疗。162例接受化疗的患者，平均 OS 为163个月，平均 OS 为129个月。
3期 EMPOWER-Lung 1研究评价了未经治疗的 NSCLC 患者 pd-l1在肿瘤细胞中至少表达50% ，ECOG 表现为1或更低，每3周静脉注射350mg Lybtayo 单药治疗4至6个周期的研究者选择的化疗。这项试验将710名患者以1:1的比例随机分配到治疗组。试验的主要终点为 OS 和 PFS，次要终点为 ORR 和 DOR在意向治疗人群中，cemiplimab arm 的 OS 中位数为221个月 ，而354例患者化疗组的 OS 中位数为143个月。在至少50% ITT 人群的 pd-l1患者中，与142个月的 cemiplimab 和化疗组相比，中位 OS 未达。
3期临床试验评估 atezolizumab 每3周1200毫克剂量与铂类化疗对化疗天真、 IV 期非小细胞肺癌患者 pd-l1表达的影响。实验组的患者继续接受治疗，直到疾病进展或失去临床疗效，而对照组的患者则继续接受治疗，直到疾病进展。野生型]群体的主要终点是 OS表达 tc3或 IC3 WT 的患者中位 OS 分别为202个月和147个月化疗。阿替唑利珠单抗组12个月 OS 阳性率为661% ，而阿替唑利珠单抗组为523%。没有化疗的副作用，免疫疗法治疗方案为晚期疾病患者提供了更易于管理的治疗方案。
随着单一疗法治疗方案的成功，Herbst 指出，将免疫疗法与化学疗法相结合的理论基础有可能成为患者护理的支柱。化学疗法和免疫疗法各自的作用机制可以协同作用，减少肿瘤产生的 t 细胞抑制物质，并改变肿瘤屏障，使 t 细胞能够渗透。联合治疗减少肿瘤体积，并导致一种单独的杀伤机制。化学疗法和免疫疗法可能至少是附加疗法。它降低 t 细胞抑制物质，改变肿瘤屏障，杀死肿瘤细胞的方式，可能增加他们的免疫原性，它改变 t 细胞信号。卡马替尼靶向药治疗这就像是一次重置，你在重置肿瘤---- 这是一种猎枪疗法。总有一天，我们会更加精确地知道我们想在微环境中抑制什么。
KEYNOTE-189是一线彭布洛利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在 IV 期非鳞状细胞癌患者中的三期临床试验。患者必须有一个 ECOG 表现状态1或更少和没有可操作的 EGFR 或 ALK 突变是合格的。试验的主要终点是 OS 和 PFS; 次要终点包括 ORR、 DOR 和安全性。实验组患者每3周服用彭布鲁利珠单抗200毫克和化疗一次。控制臂遵循相同的剂量计划，用安慰剂替换彭布鲁利珠单抗。患者继续研究，直到疾病进展或不可接受的毒性，与安慰剂交叉允许。联合组的 OS 中位数未达到，而安慰剂组为113个月。PFS 中位数为88个月和49个月结果表明，该地区的经济增长率分别为476% 和189% 。
3期 IMpower 150研究检测 atezolizumab 和 bevacizumab 单用和联合化疗治疗 IV 期或复发性非鳞状细胞癌患者。Atezolizumab 每3周静脉注射1200毫克，联合化疗，联合贝伐单抗和化疗。贝伐单抗联合化疗组。关于 PFS 的临床终点，阿特唑利珠单抗和贝伐单抗联合化疗组平均83个月 ，而贝伐单抗联合化疗组平均68个月。随访约20个月，12个月 PFS 发生率分别为38% 和20% 。阿特唑利珠单抗和贝伐单抗联合化疗在 OS 其他临床终点的疗效也优于贝伐单抗联合化疗。中位数 OS 分别为192个月和147个月。18个月操作系统发病率分别为53% 和41% 。
此外，阿特唑利珠单抗和卡马替尼联合化疗可增加 OS，而不论 pd-l1的表达状态如何。Pd-l1高患者在接受阿特唑利珠单抗和贝伐单抗联合化疗后，平均 OS 达到252个月，而在接受贝伐单抗联合化疗的65例患者中，平均 OS 达到150个月。Pd-l1低血压患者中位 OS 分别为203个月和164个月。Pd-l1阴性患者平均 OS 分别为171个月和141个月。 |
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