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晚期肝细胞癌的免疫检查点封锁
晚期肝细胞癌的免疫检查点封锁
  晚期肝细胞癌的系统治疗正在迅速发展,并且几种多靶点酪氨酸激酶抑制剂已显示出优于最佳支持治疗的生存优势。尽管取得了这些治疗进展,但大多数HCC患者仍将继续使用酪氨酸激酶抑制剂治疗。临床前数据表明,干扰免疫检查点分子会导致HCC生长受到抑制。将单克隆抗体应用于免疫检查点分子的多项临床试验已证明,在晚期HCC患者中具有持久的抗肿瘤活性。因此,目前正在进行关键的临床试验,以评估这些药物是否会改变疾病的自然病史并进一步延长晚期HCC患者的总体生存期。
   肝细胞癌,初级肝肿瘤,是一种常见的上皮样恶性肿瘤,并保持与癌症相关的发病率和死亡率。在大多数情况下,肝癌是在潜在的肝病或丙型肝炎病毒,酒精性肝炎,非酒精性脂肪肝疾病以及各种不太常见的慢性肝脏纤维炎性疾病。尽管手术切除或移植可以治愈,但大多数患者被诊断为无法治愈的晚期肝功能有限或转移性肝癌。对于肝功能不全的患者,可考虑经肝动脉化学栓塞,其他局部治疗或全身治疗。全身疗法是为那些先前无法接受局部疗法,不适合进行局部疗法或患有肝外疾病的患者准备的。几种多靶点酪氨酸激酶抑制剂已证明对晚期HCC患者具有生存益处,包括索拉非尼,lenvatinib,regorafenib和cabozantinib。这些活性剂共同阻断VEGFR,每种活性剂均差异地阻断不同的受体酪氨酸激酶并以不同的效价传递信号级联。尽管采取了这些治疗措施,但大多数患者仍会进展,少数患者会出现肿瘤缩小,并且相对于最佳支持治疗而言,生存获益的幅度对于这些药物而言是微不足道的。因此,为晚期肝癌患者开发新疗法至关重要。
   众所周知,HCC引发了免疫反应,而肿瘤微环境中的许多因素都导致了HCC的免疫逃逸。同样清楚的是,免疫系统的各个方面可以被“毒品化”,以激活针对癌症的有效而持久的免疫反应。在治疗上利用免疫系统治疗实体瘤的最现代,最有效的例子是干扰免疫检查点分子。最近,针对免疫检查点蛋白PD-1的单克隆抗体在晚期HCC患者中显示出持久的抗肿瘤反应。鉴于这些重要的临床发现,目前正在进行一些关键的临床试验,目的是确定此类药物是否可以改变这种疾病的自然病史。在这里,海外医疗网将回顾HCC中免疫检查点分子的生物学特性,并提供有关探索HCC免疫检查点分子的当前临床试验的详细更新。
   抗原呈递是一个高度复杂的过程,需要多个信号才能产生有效和适当的免疫应答。为了消除病原体,外源抗原在MHC中呈递给相关的T细胞受体。尽管该主要信号是T细胞启动所需的步骤,但其他信号对于T细胞激活,克隆扩增和存活是必需的。在正确的情况下,由CD80/86在抗原呈递细胞上产生并通过T细胞上的CD28接收到的次级信号对于产生免疫应答至关重要。现在很清楚,除了经典的CD28–CD80/86轴,T细胞上还存在许多共同刺激受体以及APC上的相应活化配体。此外,许多免疫检查点分子可在正常生理过程中的不同时间和环境下抑制T淋巴细胞的活化。这些在T细胞上表达的检查点分子与APC和其他免疫效应物上的相应配体相互作用,包括CTLA-4–CD80/86,PD-1–PD-L1,KIR–MHCI/II,LAG3–MHCI/II和TIM-3–GAL9。这些通过免疫检查点分子产生的抑制性信号有助于维持耐受性并防止有害或不受控制的免疫反应。在癌症中,这些正常抑制信号的破坏会导致T细胞缺失,无反应,或在适当的情况下导致T细胞“衰竭”。
   疲惫的T细胞以慢性低反应状态存在,表达高水平的免疫检查点分子,低效应细胞因子,并表现出免疫反应所必需的受损的细胞毒性中进行了详细综述。在大多数HCC患者中观察到的肝脏慢性炎症,创造了有利于T细胞衰竭的环境。例如,肝炎与T细胞上的PD-1表达和肝内APC上的PD-L1表达呈正相关。此外,从病毒感染的肝脏中生长出来的效应T细胞具有疲惫的表型,并且不善于控制感染。其他免疫检查点的分子,例如CTLA-4,LAG-3和TIM-3在这两个发炎的肝脏和HCC样本中是重表示。重要的T细胞衰竭的这些替代物经常与侵袭性HCC生物学,治疗难治性病毒性肝炎,差患者的治疗结果相关。免疫检验点抑制导致适应性免疫的恢复在病毒性肝炎和HCC模型,和抑制HCC肿瘤生长的体内。
   除了T细胞衰竭外,HCC还通过其他几种机制逃避了免疫反应。肝癌在MHCI类和II类肽呈递中均表现出功能障碍。另外,效应T细胞活性被抑制的细胞群,包括调节性T细胞,骨髓源抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞。HCC微环境中的细胞因子谱也钝化了有效对抗恶性肿瘤所需的保护性适应性免疫反应。最后,一般认为肝脏是旨在抑制适应性免疫反应的致耐受力器官。
   Tremelimumab,完全人IgG2单克隆抗体,是CTLA-4的活化T细胞上的拮抗剂,并在两个早期特异性HCC-临床试验。第一项研究招募了20例HCV相关的巴塞罗那C期肝癌HCC患者,这些患者先前未接受索拉非尼治疗。每90天静脉给予15mg/kg的曲妥单抗治疗。值得注意的是,在17例可评估患者中,有3例达到了确定的部分缓解,三分之一的患者临床获益超过12个月。第二项研究评估了在晚期索拉非尼难治性肝癌患者中使用两种剂量联合区域治疗。在此,可评估的19名患者中有5名在区域治疗范围之外的目标病灶中获得了部分缓解。尽管肝功能损害是可逆的,但在两项研究中观察到的较高比例的3/4级氨氮是比较明显的。这些试验的另一个重要观察结果是,CTLA-4阻断不会使HCV病毒血症恶化,实际上,它似乎可以改善患者亚组的病毒控制。综上所述,这些数据表明CTLA-4阻滞是可以忍受的,适度的患者可以实现持久的疾病控制。考虑到样本量小,使用曲美木单抗的不同给药方案以及交叉试验比较中指出的危险性,尚无法确定区域疗法是否能增强抗肿瘤活性。
   阻断PD-1和PD-L1的mAb的多项临床试验已经报告了HCC的结果或正在开发中。新兴数据表明,抗PD-1/PD-L1单一疗法是安全,可耐受的,可导致晚期HCC患者的客观缓解率在10%至20%之间。反应迅速发生,持久且迄今不受基线临床参数的明显影响。目前正在进行数项关键的III期研究,以评估这些药物是否将分别延长一线和二线标准治疗或最佳支持治疗的生存期。
   Nivolumab是PD-1的人IgG4单克隆抗体,已于2017年获得美国FDA的加速批准,用于先前曾接受索拉非尼治疗的晚期HCC。在I/II期研究中,每两周对262例晚期肝癌和肝功能完整的患者进行nvolumab剂量递增研究和剂量扩大研究。该药物耐受性良好–剂量增加中有25%的患者发生3/4级毒性。最常见的事件包括转氨酶,淀粉酶,脂肪酶和瘙痒症的增加。还观察到免疫相关的不良事件,例如肝炎,肾上腺功能不全和腹泻。HBV或HCV患者未发生病毒再激活或病毒血症恶化。剂量递增的客观反应为15%,令人印象深刻的中位反应持续时间为17个月,中位总生存期为15个月。剂量增加证实了这些发现–安全性相当,客观缓解率为20%。所有HCC病因亚型。初治且肝功能完好,无法手术或转移性肝癌的患者,按1:1的比例随机分配,每2周静脉给予240毫克的nivolumab,或每天两次口服索拉非尼400mg。分层因素包括肝癌的病因,血管浸润和肝外扩散以及地理位置。该研究的共同主要终点是进展时间和OS。该试验的结果有望在2018年发布。
   Pembrolizumab是一种针对PD-1的人源化IgG4抗体,也已在索拉非尼难治性的晚期HCC患者的II期研究中进行了评估。在104位接受治疗的患者中,ORR为16.3%。与使用nivolumab的结果相似,pembrolizumab是安全的,可在病因不同的亚组中产生可比的应答率,并且在病毒介导的亚型中不会导致病毒再激活或爆发。目前,该药物正在二线治疗中针对安慰剂进行两项随机III期研究。最终,在预先用索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者的I/II期中对durvalumab进行了测试。39名可评估患者的总缓解率为10.3%。其他靶向PD-1/PD-L1的药物,例如avelumab,PDR001和BGB-A317,均在HCC特定研究中。
   多数HCC患者将通过PD-1/PD-L1单药治疗进展或无法实现持久的疾病控制。联合免疫检查点疗法可能会提高抗肿瘤功效,尽管可能会增加毒性反应。最相关的示例是与CTLA-4和PD-1/PD-L1mAb共同阻断。科学依据是免疫检查点分子在效应T细胞生命周期的不同时间起作用。因此,提议阻断这两个途径以进一步刺激T细胞活化,增强根除肿瘤。临床前数据表明,双重阻断具有协同作用,并且在临床中,联合疗法在许多实体瘤中确实比单一疗法具有更高的应答率和改善的结局。从本质上讲,该组合看起来安全可靠,确诊率为15%。鉴于迄今为止有限的数据,该组合的进一步测试正在进行II期扩展。此外,最近已开始对晚期肝癌患者进行的,有或没有tremelimumab与索拉非尼的durvalumab随机,开放标签,多中心III期临床研究。这项四臂研究将招募约1200名患者,并探讨durvalumab和tremelimumab治疗的两种剂量方案。主要终点是操作系统。
   一个关键的问题是顺序,联合或新型免疫检查点抑制剂是否可能改善疗效和预后。例如,临床前数据表明可以阻断其他免疫抑制检查点,例如LAG3,TIM-3和KIR,从而增强T细胞介导的肿瘤杀伤力。刺激性分子的替代激动剂,例如CD137和OX40,在HCC模型系统中显示了活动。随着更多数据的获得,预计将在HCC中评估多种免疫检查点抑制剂组合。目前,抗PD-1/PD-L1疗法与针对TIM-3,LAG-3,KIR和其他几种新型免疫检查点抑制剂的靶向剂配对使用。
   TKIs影响免疫效应物,抗原呈递,肿瘤微环境,并可能起到抑制或增强对癌症的免疫反应的作用。一些早期阶段的研究正在进行中,以探索使用各种TKI的抗PD-1治疗的安全性和耐受性,包括索拉非尼,雷戈拉非尼,朗伐替尼,卡博替尼阿昔替尼。考虑到在肝癌中使用TKI单药治疗具有生存优势,这种配对实际上是很合乎逻辑的。然而,在其他实体瘤以及新出现的临床前数据方面的经验表明,使用这些方法存在潜在的陷阱。例如,Chen及其同事的临床前模型说明了结合免疫检查点抑制和TKI治疗的相当复杂性-索拉非尼确实会诱导PD-L1上调,但单独使用抗PD-1疗法并不能增强体内的抗肿瘤活性。在某种程度上,这是由于趋化因子介导的T调节细胞和肿瘤相关的巨噬细胞流入索拉非尼治疗的HCC,实际上,只有联合使用趋化因子受体抑制剂,PD-1抑制剂和索拉非尼,才能观察到协同抗肿瘤作用。因此,已经嵌入到许多正在进行的临床计划中的相关科学对于阐明TKI和免疫肿瘤学联合疗法的潜在益处至关重要。
   在贝伐单抗,卡马替尼和FGF401上分别针对VEGF,MET和FGFR-4的几种靶向策略也正在HCC的药物开发中。迄今为止,最先进的策略似乎是共同靶向VEGF和PD-L1的策略。临床前数据表明,肿瘤来源的VEGF会干扰免疫激活,而VEGF的阻断会增强APC和T细胞的转运。目前正在进行一项针对晚期肝癌患者的atezolizumab和bevacizumab与索拉非尼的多中心,开放标签,随机III期研究。该研究的共同主要目标是客观回应率和OS。
   肝癌正在积极研究疫苗,溶瘤病毒和过继性细胞疗法,可能代表使用免疫检查点抑制剂进行药物开发的机会。AFP衍生的疫苗能够对特定的抗原性AFP肽产生有效的CD8阳性T细胞应答;然而,这些策略很少导致肿瘤的收缩或疾病耐用控制。这类疫苗具有引发免疫系统识别肿瘤特异性新抗原的能力;但是,可能会增强免疫检查点抑制剂的活性。溶瘤病毒是另一种免疫学策略,可在癌细胞中复制,同时激活补体级联和细胞免疫,从而导致肿瘤细胞裂解。临床前数据表明,局部溶瘤病毒注射会导致远处的肿瘤炎性免疫浸润,使此类肿瘤易受检查点封锁的影响。确实,目前正在用nivolumab测试pexastimogenedevacirepvec。最后,过继性细胞疗法代表了HCC药物开发的一种新颖但极富挑战性的方式。目前正在进行多项人类研究,并且随着获得越来越多的临床前和临床数据,将进一步阐明将这些策略与免疫检查点阻断结合使用的作用。
   鉴于转移性疾病方面的新数据,免疫检查点抑制剂的应用将自然在手术环境中进行测试,并且一些佐剂和新佐剂研究正在计划中或正在进行中。此外,由于大多数患有肝脏受限疾病的患者都不适合切除或移植,因此将免疫检查点抑制剂与局部治疗配对以治疗早期疾病也是合理的。众所周知,通过消融,放疗和栓塞等方法破坏肿瘤会改变局部免疫环境并影响周围免疫反应。例如,栓塞的直接结果是肿瘤缺氧,导致肿瘤微环境中PD-L1的上调以及免疫抑制性免疫浸润的涌入。重要的是,在低氧环境中使用PD-L1阻滞剂可增强细胞介导的免疫力。HCC指导的局部治疗的后果虽然广泛,会导致免疫学改变超出免疫检查点分子的调节范围,而且还不能完全理解。在细胞因子谱,白血细胞组合物和AFP特异性变化CD4+/CD8+T细胞子群体已被记录在案postregional疗法,并且在一些实例中,具有改善的预后栓塞后相关。每种形式的区域治疗可能会不同程度地影响局部和远距离免疫。尽管目前尚不清楚每种区域方法可能会改变细胞免疫的程度,也许还有更重要的问题,但这种潜在的生物学差异是否会增强免疫检查点的吸收效力和结果?来自其他实体瘤中抗PD-1治疗经验的一种合理假设是,部分患者似乎具有持久反应,这反过来又应增加生存曲线的“尾部”。因此,可以合理地假设一部分接受局部治疗的肝功能不全患者应从PD-1治疗中受益,即使没有协同的生物效应,这种组合也将改善预后。在通过大型随机研究回答这些问题之前,必须证明安全性,耐受性和早期疗效,并且正在进行一些先期和早期研究。
   大多数HCC患者对免疫检查点封锁没有反应,并且一部分患者会产生严重的免疫介导的毒性,因此定义预测性生物标志物将丰富响应者或鉴定耐受性差的人至关重要。报道的最大的临床努力是分析nivolumabI/II期的肿瘤PD-L1表达,并且客观反应与PD-L1水平之间没有相关性。反应到检查站封锁一个新兴的变种似乎是癌症特异性组织学的突变负担。由于HCC只有一个适度的突变负担,很少表现出高突变,它是不太可能响应的免疫抑制剂检查站。或者,肿瘤特异性因子如免疫激活水平,以及宿主因子如肠微生物组或HLA异质性。在肝癌中可能更重要,并且现在大多数研究都将这些相关性嵌入为整合的生物标记物。鉴于疾病的全球分布,特别是HLA等位基因的地理变异可能会对HCC中检查点抑制剂药物的开发产生重大影响。除生物学相关因素外,几种成像方式正在开发中,以帮助分离潜在的应答者,其中包括新颖的MRI方式,纹理分析和功能性T细胞成像。
   HCC是一种免疫原性肿瘤,免疫检查点封锁可导致部分患者的持久疾病控制。通过多个前瞻性研究,该领域正在尝试确定抗PD-1疗法是否会改变转移性HCC患者的自然病史并改善OS。此外,与其他检查点抑制剂,TKI,疫苗和溶瘤病毒的组合策略目前正处于临床开发的各个阶段,以改善已经在转移性环境中使用抗PD-1治疗观察到的抗肿瘤功效,并且其中一些方法已经存在转移到疾病的早期阶段。在前瞻性试验中正在检验设计用于选择将从抗PD-1治疗中受益的患者的几种假设。
   在接下来的5年中,上述研究的预期数据将为HCC生物学提供信息,并为患有这种疾病的患者提供更多治疗选择。HCC免疫肿瘤学将成为药物开发的主要重点,但是基础和临床研究人员也有必要继续发现,探索和加药其他癌症特征。当前,对HCC免疫肿瘤学充满乐观和希望-一些研究计划可能成功,而另一些则可能失败。在这两种情况下,尽可能多地学习以促进医学发展和改善患者预后都是至关重要的。
 
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  海外医疗在国外发展较为成熟,比如在欧美等医疗技术发达国家,很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员,就医流程和模式都已相对成熟。在国内,海外医疗虽然还属于新兴行业,但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
  从中国经济发展水平和消费能力预测,未来10年时间,海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力,有可能超过数百亿美元。
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