防止EGFR突变阳性晚期转移-中国海外医疗网

防止EGFR突变阳性晚期转移

　　非小细胞肺癌的临床试验和实际数据表明，在使用第一代或第二代EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂进展的患者中，有10-60％的患者未接受全身性二线治疗。在海外医疗网的文章中，海外医疗网讨论了使用不同的EGFR-TKI的疗效，安全性和治疗持续时间，并强调需要在一线治疗中提供最有效的治疗方法。海外医疗网还提供了对循环肿瘤DNA的分析以及EGFR-TKI在联合治疗中的作用的观点。最后，海外医疗网综述了克服EGFR-TKI耐药性的新疗法。海外医疗网认为，在计划最佳治疗策略时，应考虑总体治疗时间和在后续治疗方案中使用不同药物的途径。
　　非小细胞肺癌的临床试验和临床实践数据表明，对新型抗癌药物EGFR抑制剂的初始治疗无效的患者中，有10-60％的患者不再接受进一步治疗。在海外医疗网的文章中，海外医疗网讨论了使用不同的EGFR抑制剂的疗效，安全性和治疗持续时间，并强调了一线使用最有效疗法的需求。海外医疗网还就循环肿瘤DNA的分析提供了海外医疗网的观点，目前正在研究该分析以确定哪种疗法对患者最有效，以及将EGFR抑制剂与其他疗法联合使用的作用。最后，海外医疗网综述了克服肿瘤对EGFR抑制剂耐药性的新疗法。
　　非小细胞肺癌占所有肺癌病例的80–85％，通常在预后仍然较差的情况下被诊断为晚期，大多数情况下中位生存期为12–14个月。根据种族背景，有14％至38％的NSCLC患者在EGFR编码基因中带有突变。外显子19缺失和L858R突变的发生率接近90％，代表了大多数EGFR突变，换句话说，是常见突变。重要的是，这两个突变都是可操作的，并使癌细胞对越来越多的酪氨酸激酶抑制剂敏感。EGFR-TKIs的引入极大地改善了患者的生存率和生活质量，因此，此类药物最终成为护理标准。然而，关于EGFR突变发生率的大多数数据来自亚太地区和高加索地区的患者，这可能无法完全反映其他种族的突变情况。例如，在伊朗人口中L858R取代的患病率极低。相比之下，E872K突变，在亚太和白人患者很少观察到当前非靶向突变，占内确定改变的19％EGFR基因。一线治疗选择最佳治疗方案遵循的是肿瘤学公认的“最佳治疗方案优先”或“尽力而为”的原则。这种方法可在癌症的早期阶段最大程度地发挥治疗作用，从而为肿瘤消退提供最佳机会，并在尽可能长的时间内获得疾病控制，它利用机会之窗在患者病情恶化之前进行积极治疗，并最终确保患者接受最有效的治疗。最后一个概念尤其重要，因为存在许多患者可能无法接受后续治疗的重大风险。因此，推迟对第二线或以后线的高效治疗选择可能会限制整个治疗的总体收益。越来越多的NSCLCIII期研究报告说，从一线治疗转为二线治疗的患者中流失率很高，考虑到通常对EGFR-TKI耐受良好且为表现良好的患者积极选择研究人群这一事实，这令人惊讶状态。因此，临床试验中高的患者退学率强烈表明现实世界中的患者流失模式可能更加明显。因此，海外医疗网回顾了最近的国际和德国真实世界证据以确定患者的减员程度并将其与临床研究进行比较。
　　在本文中，海外医疗网将提供有关患者流失和基因检测障碍的最新注册表数据，并讨论它们对NSCLC患者使用现代EGFR-TKI的影响。此外，海外医疗网将根据最近的临床和注册数据为正在进行的关于最有希望的治疗顺序选择的辩论做出贡献。除了可用药物的疗效和安全性，海外医疗网还将考虑可能受益于给定一线治疗的患者范围和治疗持续时间。还将讨论根据患者疾病发展的个体风险以及EGFR-TKI在联合治疗方法中的作用在检测循环肿瘤DNA分层方面的最新进展。最后，
　　考虑到患者在通过治疗线进行治疗期间的高辍学率，尽早开展工作以确保最有利的长期结果对于NSCLC尤其重要。DeCastro及其同事证明了在NSCLC所有患者中接受二线系统治疗的频率的全球差异，在台湾和韩国观察到的发生率最高，而在西班牙和德国则最低。分别只有47.7％，39.1％和20％的患者分别接受前期靶向治疗，化学疗法或免疫疗法后的二线治疗。在ALK阳性NSCLC的患者69-79％在接收瑞士和意大利。关于EGFR驱动的NSCLC，来自13项临床试验的数据表明，在一线治疗中接受EGFR-TKI治疗的患者中有35.8％没有接受后续的全身治疗。例如，在用第一代EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼完成前期治疗的患者中，34.3％的人未接受二线治疗。关于第二代抑制剂阿法和dacomitinib，33和病人59％，分别在未第二行。在使用第三代EGFR-TKI奥西替尼进行前期治疗的患者中，40％的患者也未进行二线治疗。当前，对于在一线EGFR-TKI上进展的患者的治疗选择包括化学疗法，免疫治疗，或者，如果基因测试确定了可抵抗的耐药性突变，则可以选择靶向治疗。获得EGFRT790M突变并赋予对早期抑制剂抗性的患者，可以接受在欧洲，美国和日本以及其他国家和地区获得批准的奥西替尼。但是，根据最近进行的随机临床试验的报道，只有一小部分患者在第二线接受了这种药物。例如，在ARCHER1050研究中，由于患者减员和T790M阳性率低，在达科替尼或吉非替尼治疗后接受奥西替尼的患者仅占全部患者的10.4％。LUX-Lung7研究也观察到分别在阿法替尼或吉非替尼上进展后接受二线奥西替尼的比率较低，分别为10.3％和11.3％。同样，在III期FLAURA研究中，只有32％接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的患者随后接受了奥西替尼的第二线治疗。
　　总体而言，在FLAURA试验中，一线吉非替尼或厄洛替尼治疗进展的患者中有47％越过了奥希替尼组，这反映了德国RWE证实的发生率。例如，目前正在德国80个中心进行的前瞻性观察性研究PANORAMA显示，在EGFR-TKI进展后接受全身二线治疗的患者中，只有46％的患者接受了奥西替尼治疗。值得注意的是，Kurz及其同事报告说，在柏林EvangelischeLungenklinik医院接受EGFR-TKI早期或晚期治疗的155名患者中，只有63％接受了后续治疗。在一线EGFR-TKI治疗开始的所有患者中，只有37％最终接受了奥西替尼治疗。此外，专家对三个肺癌中心的治疗模式进行了回顾性分析。证实只有70％的疾病在厄洛替尼，吉非替尼或阿法替尼上进展，并且是二线治疗的候选人接受了二线全身治疗。使用第三代EGFR-TKI后，此类药物仅适用于二线治疗的潜在候选人中的29％。这些发现与国家临床研究平台CRISP的数据相符，该研究预期从144个癌症中心招募了NSCLC患者。在这项研究中，一项中期分析显示，有29％的患者在二线治疗中接受过奥西替尼治疗，但是，多达42％的患者在初始治疗后未继续接受二线治疗。来自其他国家的其他RWE数据集也显示了类似的情况。在日本前瞻性研究REMEDY，只有10％的患者不接受随后的全身治疗，而在意大利和美国，该基团是大得多分别达到40和62％。然而，尽管日本患者接受二线治疗的比例非常高，但最终只有23.7％的患者接受了奥西替尼治疗，相当于美国观察到的25％。在意大利，只有8.8％的患者接受二线奥西替尼治疗，但是该药在该研究时尚未在欧洲获得批准。
　　直到最近，奥西替尼仅适用于通过获得T790M突变而对EGFR-TKI产生耐药性的患者。如PANORAMA研究所示，T790M突变的获得率不受致敏突变类型的影响，因为分别在外显子19缺失和L858R阳性患者中分别观察到42.4和43.8％。鉴于几乎一半的患者都会获得T790M突变，因此进行基因检测的障碍可能会导致第二线接受奥希替尼治疗的患者数量减少。事实上，RWE证实患者在德国28-45％不进展。这意味着在现实生活中，基因测试并未像临床试验那样频繁地进行。总之，RWE证明，在临床实践中，并不是针对所有患者都最佳地采用了顺序EGFR-TKI治疗的治疗选择。同时，根据当前指南的认可，将EGFR-TKI奥西替尼用于一线治疗可能减轻了这一问题，从而也利用了该药对常见和罕见EGFR突变的广泛疗效，低毒性概况和对脑转移瘤的高效治疗。
　　患者流失的问题强调了在诊断后需要尽快提供最有效的治疗方法，而不是将其推迟到首次进展的证据。自从第一代针对EGFR驱动的NSCLC的TKI引入以来，此类药物的批准范围已经大大扩展。一方面，大量可用选项允许选择针对肿瘤遗传背景的最有效方法。另一方面，在从诊断到治疗的过程中，必须考虑合并症，患者的期望和临床医生的经验。由于大部分患者未经EGFR突变测试且一线治疗后将不会继续进行全身治疗，这一决定使这一决定更加复杂。根据FLAURA研究的数据，EMA，美国FDA和其他国家监管机构最近批准了奥希替尼用于EGFR驱动的NSCLC的一线治疗。从那时起，许多国际和国家指南建议将奥希替尼作为由常见和罕见EGFR突变驱动的NSCLC一线治疗的首选方案。欧洲医学肿瘤学会强烈建议进行奥西替尼的前期治疗，并获得了美国国家综合癌症网络的推荐状态。在德国Onkopedia指南中，奥西替尼在EGFR突变阳性NSCLC的所有一线疗法中也排名第一。奥西替尼可有效治疗广泛的具有EGFR突变的患者亚群，并且与两项第一批头对头临床试验和最近的荟萃分析所支持的具有相似的安全性。与吉非替尼或厄洛替尼相比，一线奥西替尼疗法几乎使PFS翻了一番，特别是在非亚洲患者中。对成熟生存数据的分析表明，与接受吉非替尼或厄洛替尼的患者相比，接受奥西替尼治疗的患者的中位总体生存期统计学上更长。非亚洲患者的生存获益尤其明显。重要的是，在FLAURA试验期间，接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的T790M阳性患者中有47％越过奥希替尼组。该比率与PANORAMA注册表中的实际数据非常吻合，后者显示46％的患者接受二线奥西替尼。因此，FLAURA试验中的交叉率可靠地反映了现实生活中的临床实践，因此，最终的OS数据证明了接受一线奥西替尼治疗的患者的生存获益，这为有关最佳EGFR-TKI序列的持续辩论提供了宝贵的信息。
　　目前正在开发的用于晚期NSCLSC一线治疗的其他第三代EGFR-TKI包括纳扎替尼，阿维替尼和CK-101。这些不可逆的EGFR抑制剂均针对外显子19缺失，L858R和T790M突变，并且对野生型受体无活性。在治疗过的患者，nazartinib和CK-101表现出抗肿瘤功效和可管理的安全性。
　　迄今为止，尚未进行奥西替尼与第二代EGFR-TKI的直接比较。然而，一项对11项临床试验的网络荟萃分析表明，使用奥西替尼在第一线治疗中获得最长PFS的可能性要比前期达科替尼后更高。将奥西替尼与阿法替尼进行比较时，这种差异更加明显。重要的是，就疗效而言，这项荟萃分析显示，阿法替尼治疗优于第一代EGFR-TKI的PFS获益最小。在试验水平上，LUX-Lung-3，LUX-Lung-6的PFS从11.0个月到11.1个月不等，与报道的厄洛替尼或吉非替尼的疗效一致。然而，在LUX-Lung-7中，阿法替尼比吉非替尼诱导的PFS统计学上显着更长。ARCHER1050研究达莫替尼的试验报告称PFS略长，为14.7个月，但有趣的是，研究数据显示与该药物相关的患者明显减少。与前线吉非替尼后接受后续治疗的患者中有56.3％的患者相比，只有41％的达科替尼组接受了二线治疗，这可能是由于第二代EGFR-TKI的毒性更高。重要的是，与吉非替尼治疗的患者相比，这可能是限制达科替尼治疗进展后使用第三代EGFR-TKI的可能因素之一。在FLAURA试验中或在AURA研究中的未接受治疗的患者中，分别在80mg奥西替尼后观察到最长的PFS为18.9和22.1个月。此外，与接受第一代或第二代EGFR-TKI的患者相比，采用第三代EGFR-TKI的一线治疗具有更高的疗效，同时毒性更低。在各自的关键性III期试验中，任何3级或更高级别不良事件的发生率，奥西替尼为34％，吉非替尼和厄洛替尼为43–52％，第二代TKI阿法替尼和达可替尼为57-63％。这些数据是伴随着在奥希替尼治疗的患者的剂量减少在FLAURA研究小于在ARCHER在LUX隆7审判或dacomitinib阿法分别接收1050研究。大约一半的肺癌患者被诊断出年龄在70岁或以上。先前对一线EGFR-TKI治疗与化疗进行比较的临床试验数据的荟萃分析显示，对于≥65岁的患者，第一代和第二代EGFR-TKI在延长PFS方面比年轻患者更有效。但是，在LUX-Lung7试验中，仅在年龄小于65岁的患者中观察到阿法替尼比吉非替尼引起的PFS改善。相比之下，在FLAURA研究中，对于65岁以下和65岁以上的患者，奥西替尼在延长PFS方面比第一代EGFT-TKI更有效。因此，似乎EGFR-TKIs在控制老年人群中的疾病进展方面与在年轻患者中同样有效。
　　最近，在一线治疗中还对具有外显子19缺失或L858R以外罕见EGFR突变的NSCLC患者进行了奥西替尼的研究。最近的一项前瞻性单臂II期临床试验KCSG-LU15–09纳入了36例罕见的EGFR突变患者，例如G719X，L861Q，S768I和其他在EGFR中报告的罕见EGFR突变11％的患者。总体而言，奥西替尼治疗导致疾病控制率为78.1％至99.7％，PFS长达20.1个月，发生3或4级AE的发生率仅为22％。这些功效和安全性结果与其他EGFR-TKI的比较如何尚待观察，因为KCSG-LU15-09研究是迄今为止唯一针对携带罕见EGFR突变的患者进行的前瞻性试验。有趣的是，事后LUX-Lung2、3和6试验的分析表明，阿法替尼治疗在38名G719X，L861Q和S768I突变患者中产生了相似的PFS。基于这些结果，人类用药品委员会得出结论，无论激活EGFR突变的类型如何，奥西替尼都应用于一线治疗。
　　肺癌护理水平的不断提高导致更长的生存期增加了BM的发生率。EGFR突变阳性NSCLC患者中有70％会发展为BM，而野生型受体患者中则为38％。考虑到不良的预后，早期病变的无症状特征以及诊断时不常规进行脑成像的事实，最佳治疗应能够针对继发性BM，甚至可以预防BM的发生。不幸的是，由于血脑屏障的低渗透性，第一代EGFR-TKI无法充分治疗中枢神经系统病变。在阿法替尼与第一代EGFR-TKI吉非替尼在LUX-Lung7中的直接比较中，在无症状BM患者亚组中没有发现第二代EGFR-TKI的颅内疗效优于第一代EGFR-TKI的证据。由于ARCHER1050研究排除了BM患者，因此尚无有关dacomitinib中枢神经系统疗效的数据。相反，与吉非替尼或厄洛替尼相比，奥西替尼在经过预处理且稳定的BM患者中延长了PFS而常规脑部成像不是强制性的。对奥西替尼的脑渗透和颅内浓度进行了广泛研究，从健康志愿者那里获得的可用数据证实了良好的血脑屏障通透性。这可能解释了为什么在接受第一线奥西替尼治疗的可测量和/或不可测量BM的患者中观察到的客观应答率比第一代TKI治疗的患者高。此外，接受奥西替尼治疗的患者中有41％经历了完全缓解，而第一代TKI组中只有24％的患者出现了完全缓解。重要的是，奥西替尼降低了中枢神经系统进展的风险。考虑到该证据具有针对BM的功效，而其他EGFR-TKI则缺乏该证据，因此ESMO临床实践指南和CHMP委员会还建议使用第三代EGFR-TKI来控制脑部疾病并延缓颅骨放疗的需要。值得注意的是，无论是ESMO和CHMP委员会认可的患者减少新BM发病率无诊断脑部疾病。
　　由于脱靶作用有限，因此EGFR-TKI比细胞毒性剂具有更好的耐受性。尽管如此，所有患者最终都会对TKI产生抵抗力，需要化疗。为了延迟开始化疗的需要，最佳的EGFR-TKI应该提供最佳的获益/风险比，同时达到最大的患者人数并持续尽可能长的时间。不幸的是，缺乏关于不同的一线EGFR-TKI治疗持续时间的数据或“治疗失败时间”进行操作。现有的前瞻性临床试验数据表明，在奥西替尼治疗中，治疗失败的平均TDT/时间最长。在FLAURA研究中，接受奥希替尼或厄洛替尼治疗的未接受过治疗的患者，从随机分组到二线治疗的时间分别为23.5个月和13.8个月。此外，与厄洛替尼/吉非替尼相比，一线奥西替尼将开始化疗的时间推迟了7个月与16个月相比，厄洛替尼/吉非替尼组的95％。值得注意的是，该分析前瞻性地比较了前代第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂和顺序EGFR-TKI治疗，并显示了“最佳治疗优先”方法的优越性。
　　除了这些前瞻性证据外，一项回顾性观察研究GioTag显示，前期阿法替尼再加奥西替尼的中位持续时间总计为27.6个月。但是，考虑到GioTag专门招募了无BM的患者，这些患者在阿法替尼之后成功地进行了系统性二线治疗，确诊为T790M突变并在招募前至少10个月开始了二线奥西替尼，因此该患者人群是高度选择的，仅反映了一小部分具有EGFR突变的NSCLC患者。
　　此外，另一项回顾性观察性研究最近报告说，经液体法活检中高度敏感的数字液滴PCR评估，接受前线阿法替尼治疗并纳入分析的患者中有73％获得了T790M耐药性。但是，缺少患者群体的特征限制了整个EGFR突变阳性人群的百分比值，因为所有从未进入二线治疗的患者都被排除在分析之外。此外，排除了不符合液体活检资格或液体活检阴性且未进行再活检的患者。因此，海外医疗网推测，对研究患者群体的高度偏见可能会导致T790M频率增加。此外，数字液滴PCR高度敏感，但可能导致假阳性结果。与AURA试验相比，该研究中的PD率高出约10％，可以反映出这一点。还应强调的是，通常不使用液体活检的数字液滴PCR。
　　在理想情况下，在启动一线EGFR-TKI进行序贯治疗之前，将确定将获得T790M突变的患者。但是，即使在一线治疗开始时就可以检测到这些患者，这些患者是否将从序贯治疗中受益还是将成为第三代EGFR-一线治疗的理想人选仍是一个悬而未决的问题。会阻止T790M阳性克隆生长的TKI。相反，奥西替尼的前期治疗为所有具有激活性EGFR突变的患者提供了23个月的TKI治疗期，从而克服了在顺序EGFR-TKI治疗期间使患者流失的风险。重要的，GioTag研究未调查死亡患者或在阿法替尼治疗期间进展并随后获得最佳支持治疗或除奥西替尼以外的治疗的患者。此外，仅招募在纳入GioTag研究之前至少10个月在二线开始使用奥希替尼治疗的患者。尽管这些设置阻止了早期检查并确保了数据成熟度，但这种策略可能已经丰富了对序贯治疗反应良好的患者的研究队列。与未选择的人群相比，这可能导致EGFR-TKI治疗的时间更长，在该人群中，许多患者可能会在头10个月内死亡或终止二线奥西替尼治疗。活动性BM患者被排除在研究之外的事实进一步增加了对于预后特别差的患者的结果的普遍性问题。另外，由于回顾性和缺乏任何比较器组，因此无法比较GioTag与预期随机FLAURA数据之间的治疗持续时间。总而言之，可用的前瞻性数据证实一线奥西替尼可最大化EGFR-TKI治疗的总持续时间，从而延长了患者必须开始细胞毒性化疗的时间。
　　对于大多数患者，初次进展的证据会对心理产生不利影响。最近的研究表明，NSCLC患者经常会感到绝望和急性困扰。重要的是，在疾病进展时，在第一线治疗期间实现的这两个参数指标的任何改善都迅速丧失了。同样，在接受化疗的肺癌患者中，从一线治疗转向二线治疗时，在身体，角色，社会和认知功能以及整体生活质量方面的得分下降最大。考虑到奥西替尼与一线治疗中使用的其他EGFR-TKI相比，可提供更好的PFS和TDTKI结果，因此其使用将通过延迟治疗失败并伴随病情恶化而使患者受益。从临床医生的角度来看，延长一线治疗的持续时间也很重要，因为这意味着较长的疾病稳定时间，此时可以将注意力重新集中在患者症状和合并症的治疗上。
　　继早期缺乏进展，在未选择的患者人群，涉及EGFR-TKI联合疗法享受与近期大量的研究报告加强了这一治疗策略的功效复兴。药物组合不仅可以在细胞水平上，而且可以在异质肿瘤细胞群中同时靶向几种失调的信号通路。因此，这样的治疗方案可以在发病时克服耐药机制，甚至阻止其发生，从而降低肿瘤的生长和转移潜力。许多近期的III期研究研究了EGFR驱动的NSCLC中EGFR-TKI与化学疗法或抗血管生成疗法的组合。研究表明，在一线吉非替尼中加入培美曲塞-卡铂可使非小细胞肺癌患者的中位PFS从8个月延长至16个月，OS从17个月延长至吉非替尼单一疗法无法达到的水平。进展后，合并组的75.3％的患者和吉非替尼单药组的80.9％的患者接受了随后的全身治疗或继续进行前期治疗；分别有11.3和14.7％的患者接受了奥西替尼治疗。没有有关测试T790M的信息。在NEJ009研究中，吉非替尼+培美曲塞-卡铂联合吉非替尼联合推荐的培美曲塞-卡铂在二线治疗进展中的进展也改善了中位PFS和OS。在单独的吉非替尼和联合治疗组中，分别有95％和87.2％的患者使用任何后续治疗，接受奥西替尼的患者分别为23.3％和21.8％。没有关于T790M测试的数据报道。同时靶向EGFR和VEGF信号通路代表了初治或转移性NSCLC初治患者的另一有希望的选择。在RELAY研究中，在埃洛替尼中添加雷莫西单抗导致中位PFS延长和反应持续时间。但是，在不成熟数据的早期分析中，没有看到任何操作系统优势。此外，RELAY研究对厄洛替尼进行了分子检测，发现两个研究组之间的T790M发生率没有差异。在NEJ026研究的中期分析中，专家揭示了在厄洛替尼单药治疗患者中观察到的13.3个月，将贝伐单抗加到厄洛替尼可使PFS中值延长至16.9，但是没有看到OS的好处，这导致在欧洲有限地采用这种治疗方案。值得注意的是，贝伐单抗联合奥西替尼和奥西替尼联合化疗目前已被作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。
　　联合治疗方案的增加的效力仍然正值引起个别药物。因此，为最有可能失败EGFR-TKI单药治疗的患者保留联合治疗方案可能是合理的。几项研究探索了遗传特征与临床结局之间的关联，以区分将受益于EGFR-TKI和不受益于EGFR-TKI的NSCLC患者。尽管在肿瘤组织中检测EGFR突变体等位基因频率似乎在预测临床疗效方面用途有限，对ctDNA的分析具有广阔的前景。例如，在由于先前的EGFR-TKI进展导致接受奥西替尼治疗的T790M阳性患者中，治疗开始后50天内从血浆中完全清除了突变的EGFRctDNA与PFS和OS明显更长有关。令人惊讶的是，治疗期间的重复采样显示，ctDNA脱落到血浆中的时间平均比放射学进展平均提前了10.5周。在AURA3试验中，在二线奥西替尼治疗3或6周后，非脱落菌中的PFS明显比血浆中可检测到EGFRctDNA突变的脱落菌长得多。在第一线研究中，Zhou及其同事调查了参加FLAURA试验的患者，这些患者在基线时血浆中存在可检测到的活化EGFR突变，发现在治疗过程中ctDNA突变的丢失与疾病进展较慢有关。在第3周或第6周通过EGFR突变清除的奥西替尼治疗患者的中位PFS为19.8个月，而在这些时间点可检测到突变的患者的PFS为11.3和11.1个月。在接受第一代EGFR-TKI的患者中还观察到从血浆中清除EGFR突变的益处，因为在治疗3或6周时突变阴性患者的PFS为10.8或10.2个月，而在2007年分别观察到7或8.2个月。脱落物。这表明在ctDNA中激活EGFR突变的系列分析可能是有价值的工具，可预测对EGFR-TKI的反应并及早发现可能失败治疗的患者。较好的疗效和安全性使奥西替尼成为联合治疗的有趣候选药物。尤其是考虑到最近将第一代EGFR-TKI与细胞毒剂联合使用，可以合理预期奥西替尼将提供更大的益处。迄今为止，回顾性研究了35例二线或后线奥希替尼进展的患者在奥希替尼中添加化疗的情况。安全性分析表明，该组合耐受性良好，分别针对2名和3名患者报告了降低剂量或停止治疗。值得注意的是，在29例中枢神经系统转移患者中，只有6例进展为脑疾病，这表明特别是BM患者可以受益于奥西替尼+化疗联合治疗。这些令人鼓舞的结果需要在一项随机对照临床试验中进行进一步检查，以了解与化疗联合使用是否比未经奥美替尼单药治疗的NSCLC初治患者更具优势。
　　除了对化学疗法的一般建议外，对第三代TKI产生抗药性的患者没有确切的指导原则。据报道，EGFRC797X突变赋予了对奥西替尼的抗性，在接受二线或三线奥西替尼治疗的患者中，有19–24％的患者发现了这种突变。最近报道称，在一线奥西替尼治疗的患者中，密码子C797突变的发生率要低得多，因为在FLAURA试验中91名患者中有7％发现了这种突变。目前，C797S突变不能直接靶向，因此应考虑通过在第一替代第二线治疗中使用奥西替尼来最大程度地减少其发生。此外，在处理C797S阳性肿瘤时，应考虑遗传背景和T790M突变的共现。在接受一线奥西替尼治疗的患者中，T790M突变似乎极为罕见，但是，这种突变在对奥西替尼二线或以后一线治疗耐药的患者中持续存在9％至41％。C797S介导的对一线奥西替尼的抗药性显然是在野生型T790M的背景下发展的。在这种情况下，临床前研究可能已经提供了一种潜在的治疗方法。结果表明，尽管外显子19del/C797S肺癌细胞对第三代抑制剂具有耐药性，但它们对吉非替尼敏感，因为不存在T790M突变会导致EGFR被第一代TKI阻断。但是，在以二线奥西替尼治疗且另外获得C797S突变的T790M阳性患者中，潜在的治疗选择可能会受到限制。在这些患者中，只有当T790M和C797S突变在复治与第一代EGFR-TKI与奥希替尼组合可能是有益的反式，但不是在顺式，配置。Oh及其同事对T790M和C797S双阳性患者的治疗选择提供了另一种见解。在他们的研究中，一名对二线奥西替尼产生抗药性的患者在吉西他滨和顺铂治疗后继之以派姆单抗治疗后丧失了C797S突变。随后用奥西替尼重新治疗可导致肿瘤消退。这些发现需要进行彻底的分子检测，以开发出针对C797S阳性患者的新治疗方案。迄今为止确定的其他潜在耐药机制包括MET扩增，随后是PIK3CA基因和KRAS和HER2扩增基因的突变。NSCLC领域的最新进展表明，这些遗传畸变中的某些可以靶向产生临床上有意义的反应中进行了综述。例如，已经对EGFR-TKI进展的患者进行了抗MET治疗的疗效研究。吉非替尼与MET抑制剂卡马替尼的组合可在高MET基因拷贝数患者中产生47％的总缓解率。此外，最近发起的研究SAVANNAH和TORG1833将评估分别MET抑制剂沃利替尼和ramucirumab，。此外，目前在INSIGHT研究中研究了吉非替尼联合MET抑制剂替泊替尼治疗T790M阳性患者。关于以MET为靶点的单药治疗，一项正在进行的I阶段试验PROFILE1001的中期分析研究了晚期非小细胞肺癌中的克唑替尼，显示MET扩增水平高的患者ORR增加，PFS延长。此外，MET抑制剂tepotinib和卡马替尼在NSCLC患者目前研究在视觉和几何单-1-分别研究。
　　 HER2扩增似乎是对EGFR-TKI耐药的患者的另一个有希望的治疗靶标。在Ib期临床试验中，由阿法替尼和西妥昔单抗组成的联合疗法诱导的ORR为29％。因此，EGFR基因内的至少一些突变和致癌畸变使肿瘤细胞绕开了EGFR抑制的后果，似乎是可操作的，可用于治疗在奥西替尼治疗上进展的患者。重要的是，指南现在建议将这些药物用于第二或其他治疗方案。例如，Onkopedia指南讨论了克唑替尼在MET扩增患者中的使用。
　　正在进行的研究几种免疫治疗剂的临床试验可以为对奥西替尼产生抗药性的患者提供更多的治疗选择。IMpower150研究显示，在贝伐单抗加卡铂加紫杉醇中加入阿特唑单抗可增强PFS和OS，同时维持单个药物的安全性。这项研究对在EGFR-TKI上进展的NSCLC患者特别感兴趣，因为在探索性分析中还观察到了atezolizumab在延长OS方面的有益作用，包括携带EGFR突变的患者。该组合已在EMA于2019年获得批准，为一线治疗奥希替尼治疗进展且没有可治疗的耐药性突变的患者提供了潜在的选择。
　　随着不断开发和实施新的治疗方案，晚期和转移性NSCLC的治疗前景变得越来越复杂。国家和国际准则已经捕获了针对EGFR驱动的NSCLC的武器库的最新成员，并将其应用于推荐的治疗途径。现已广泛认识到，EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗应常规使用第三代TKI。第三代EGFRTKI奥西替尼在常见和罕见的EGFR突变患者中均提供了更好的获益/风险比。尽管它在克服T790M介导的耐药性方面显示出显着的功效，临床试验和实际数据均显示，只有少数患者会因较早的EGFR-TKI死亡，缺乏基因检测，T790M突变率低以及患者希望不接受下一线全身性药物而接受该药物导致一线和二线治疗之间的高流失率。在德国采用最近更新的NSCLC指南将有助于解决这些问题，从而可以为所有患者提供最佳的治疗选择。随着液体活检的出现，越来越可能跟随肿瘤对治疗的反应并预测临床结果。这种方法可以根据治疗反应对患者进行分层，并可以在疾病进展之前确定无反应者。为了潜在地改善这些患者的结局，目前正在研究将EGFR-TKI与其他靶向治疗或化学治疗药物联合使用。总而言之，这种持续的努力可以在早期监测治疗效果中建立ctDNA测试，并导致开发出新的，针对患者需求的药物组合，以确保在尽可能长的时间内控制疾病。最后，可用的EGFR-TKI可能能够针对EGFR内部一些新出现的耐药性突变，而其他药物则可以克服调解对奥西替尼耐药性的致癌性转变。Atezolizumab与贝伐单抗加化学疗法的联合使用是延长EGFR突变阳性NSCLC患者生存率的重要治疗方案，该患者已经开发出了所有靶向治疗方案。
　　总之，晚期或转移性疾病的治疗重点应在于最大程度地增加患者的生存率，最大程度地降低其毒性并维持其生活质量。现有证据表明，按照国家和国际指南的建议在一线安装奥西替尼将改善EGFR突变阳性患者的预后。

海外医疗

　　海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
　　从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。

海外医疗针对疾病

儿童横纹肌肉瘤