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MET抑制剂在肝细胞癌中的发展趋势
MET抑制剂在肝细胞癌中的发展趋势
  肝细胞癌是全世界与癌症相关的死亡的第三大最常见原因。多激酶抑制剂索拉非尼具有改善的生存率,现在被认为是护理的标准。然而,其益处仍然令人失望,因此,需要新的有效治疗方法。在人类肝细胞癌中,由HGFR基因编码的MET通过扩增,过度表达或突变被激活,最近它已成为包括肝细胞癌在内的各种肿瘤的可能治疗靶标。实际上,一些靶向HGF/MET轴的药物目前正在临床试验中进行研究。在这里,海外医疗网回顾了MET的作用以及肝细胞癌MET抑制剂的发展趋势。
   肝细胞癌是全世界与癌症相关的死亡的第三大最常见原因,并且在东南亚和撒哈拉以南非洲地区最普遍。在西方国家,过去40年来HCC的发病率和死亡率均有所上升。相反,在日本,这些比率下降了。人们认为这种不一致是由于该地区肝炎病毒的流行率以及病毒感染传播时间的差异所致。根据以前的研究,丙型肝炎病毒首先开始感染日本,南欧和北美的大量年轻人。
   肝癌的病因包括乙型肝炎病毒,过量饮酒,肥胖,糖尿病和非酒精性脂肪肝。HCC的当前治疗方法包括手术切除,肝移植和可切除肿瘤的消融,使用这些方法可以达到5%以上的5年生存率。无症状,无血管侵犯或肝外扩散且不适合治疗的多灶性疾病无症状患者,化学栓塞和索拉非尼均可提高生存率。通常,HCC被认为具有化学抗性。因此,靶向分子疗法是一个非常活跃的研究领域。
   多激酶抑制剂索拉非尼与其他可用疗法相比已显示可提高生存率,目前已成为标准护理。但是,益处仍然令人失望,并且需要新的有效治疗方法。尽管许多研究已经鉴定出与HCC的肿瘤发生有关的基因和/或途径,但与其他实体瘤不同的是,尚未鉴定出“上瘾”HCC细胞的基因。HGFR,即MET,是由N-甲基-N'-亚硝基胍人骨肉瘤转化基因编码的酪氨酸激酶,已成为包括HCC在内的多种肿瘤的可能治疗靶标。在这里,海外医疗网回顾了MET在肝癌中的作用以及MET在肝癌抑制剂中的发展趋势。
   该MET原癌基因编码HGF酪氨酸激酶受体。当HGF与MET结合后,MET被激活并通过RAS/MAPK和PI3K/AKT途径发出信号,从而促进了多种生物学活性,包括细胞增殖,侵袭,细胞凋亡保护和血管生成。因此,在除了在MET肝发育和再生信号中的关键作用,在突变或改变MET可导致癌变。MET和癌症发展之间的连接是通过在识别三个胚系突变支持MET遗传性乳头状肾癌的基因;这种错义突变导致MET以配体非依赖性的方式组成性活化并发生肿瘤。
   在不存在HGF的情况下,MET的磷酸化和激活也可能通过与其他膜受体和α6β4整联蛋白,FAS细胞表面死亡受体,PlexinB或受体酪氨酸激酶,例如ERBB发生串扰而发生家庭成员和VEGFR。这些信号网络被认为可以协同促进肿瘤发生和转移,并诱导对靶向分子疗法的耐药性。
   还发现失调的miRNA在HCC的发生和发展中起关键作用。已显示许多miRNA调节酪氨酸激酶受体中蛋白质的表达,包括miRNA-119a-3p,miRNA-34a和miRNA-93。恢复可调节MET和mTOR的HCC细胞中miRNA-119a-3p的表达导致G1阻滞,侵袭能力降低,对缺氧的敏感性增强以及对阿霉素诱导的细胞凋亡的敏感性增加。MiRNA-34a下调MET表达并抑制HCC细胞的迁移和侵袭。MiRNA-93通过抑制PTEN和CDKN1A增强MET/PI3K/AKT途径。
   MET异常表达已在多种实体瘤中得到证实,并与不良预后相关。在肺癌细胞系中,都HGF和MET表达并创建自分泌环。在先前的研究中,在对吉非替尼敏感的肺癌细胞系中,高HGF表达与不良预后相关,而MET过表达与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性相关。这些发现导致了临床试验,其中评估了可同时阻断MET和EGFR活性的药物。例如,选择性小分子MET抑制剂替万替尼与厄洛替尼联合的II期临床试验延长了无进展生存期,导致了III期试验,即MARQUEE试验也显示了存活组合臂的好处。正在进行其他针对小分子抑制剂和靶向MET的EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的单克隆抗体试验。在大肠癌中,假设添加MET抑制剂可降低对抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗的耐药性。实际上,替维替尼与伊立替康和西妥昔单抗联合进行的I/II期临床试验显示出良好的临床反应,尤其是在MET高肿瘤患者中。
   HGF最初被认为对肝脏具有针对组织损伤的细胞保护作用;HGF的促有丝分裂和运动原性活性及其抑制凋亡性细胞死亡的能力揭示了这些作用。研究还表明,HGF和MET提供胚胎。这些在肝脏发育和再生中的关键作用导致了更多的研究,旨在鉴定HCC中HGF/MET途径的遗传和功能改变。
   尚不清楚HGF刺激和MET抑制肝癌的潜在作用机制,因为临床前数据显示HGF和MET的表达和作用相互矛盾。在临床前研究中,MET信号传导在肝细胞中的损耗增加,而不是抑制了肿瘤的起始。相反,另一项研究中证实了一个protumorigenic角色MET在MET转基因或MET转染的小鼠,和下调或MET的抑制表现出与细胞生长和侵袭。HGF的研究转基因小鼠已发现HGF在HCC中具有潜在的促肿瘤作用。在这些研究中,雄性33%和雌性转基因小鼠的23%,但没有野生型小鼠发展HCC;然而,其他研究的结果并未支持HGF在人HGFcDNA转基因小鼠中的HCC诱导作用。研究表明,HGF抑制HCC细胞生长在体外。结果不一致的某些原因可能是由于使用了不同的技术,缺乏公认的评分系统以及研究样本量较小。在另一项使用基因改变的小鼠模型的研究中,人类MET在肝细胞中过度表达,这导致了HCC的发展。由于人MET无法结合鼠HGF,因此MET的激活只能通过不依赖配体的机制发生。两项研究确定了另一种蛋白质,des-γ-羧基凝血酶原,它也与MET结合并诱导HCC细胞系增殖和JAK/STAT3活化。这些结果表明MET途径在肝癌中的致癌作用,并导致以下假设:MET的过度活化可能导致肝癌。尚不完全了解在HCC中激活受体的机制。然而,大多数研究都同意减少HCC中的HGF,并且MET激活在其作为癌基因的作用下在很大程度上不依赖HGF。
   与上述临床前数据相似,有关HGF和MET在HCC中的作用的临床数据也存在矛盾。在人类肿瘤中,MET可以通过基因扩增,过表达或激活突变来激活。根据最近的一项研究,仅59例中有1例观察到MET扩增,而59例中有22例观察到7号染色体的非整倍性。另一项研究将MET而非HGF鉴定为位于7q31.2的扩增峰中的十个基因之一,该基因存在于4–5%的HCC病例中,而另一项研究未发现MET的任何激活突变。
   在先前研究MET/HGF表达与临床数据之间相关性的研究中,通过Northern印迹分析和免疫组化染色观察到30-40%的HCC中METmRNA和蛋白质表达增加。注意到癌细胞的中低分化与MET过表达之间的相关性。在一项使用PCR的研究中,在某些HCC中观察到MET表达增加,而HGF在HCC组织中的表达水平低于肿瘤周围组织。使用蛋白质印迹分析,在48%的HCC患者中观察到MET过表达,与低MET表达的患者相比,这些患者的5年生存率明显缩短;然而,这项研究未能证明HGF表达与临床表现之间存在显着关系。
   此外,对15个HCC和肿瘤周围组织样品进行的定量逆转录PCR分析显示,高分化肿瘤中HGF含量低,低分化肿瘤和早期复发性肿瘤中MET过表达。尽管组织HGF水平提供的预后信息很少,但HCC患者的血浆HGF水平始终高于正常受试者,循环HGF水平与总体生存期降低相关。另一方面,应该指出的是,在肝炎和肝硬化患者中也观察到循环HGF水平升高。
   上述发现导致难以表征HGF/MET在肝癌患者中作为预测性生物标志物的作用。根据目前的数据,HGF的预测潜力尚不清楚,需要进行其他前瞻性研究。MET的扩增或突变似乎非常罕见。因此,通过IHC或逆转录酶-PCR测定的MET过表达可能是评估可能对抗MET药物反应的唯一标准,尽管迄今为止尚未开发出标准化的测试方法。
   当前,尚无批准的靶向HCC中MET信号通路的药物。鉴定MET抑制剂的最初尝试始于发现微生物生物碱K-252a,这是第一个与未磷酸化的MET激酶结构域复合解决的结构。随后设计了更具选择性的MET抑制剂,例如第一代药物SU11274和第二代药物PHA665752。已证明,MET的选择性抑制剂PHA665752可抑制细胞增殖并诱导MET阳性细胞系中的细胞凋亡,但对MET阴性细胞没有影响。在异种移植裸鼠模型中也证明了这一点,其中MET抑制能够显着抑制MET阳性HCC肿瘤。这些发现表明,MET是治疗HCC的有希望的靶标,并且MET的过表达可能是治疗反应的预测生物标志物。目前,几种靶向HGF/MET轴的药物正在临床研究中。这些包括针对HGF或MET的单克隆抗体以及特异性或非特异性小分子MET-TKI。
   Foretinib是首款用于临床的MET-TKI。它是针对MET,刺激巨噬细胞的1受体,AXL受体酪氨酸激酶,TEK酪氨酸激酶内皮和VEGFR的口服TKI。在一项针对亚洲HCC患者的I/II期研究中,客观缓解率为24%,疾病控制率为79%在接受评估的38例患者中,90%的中位进展时间为4.2个月,并且具有可接受的安全范围和耐受性。
   卡博替尼是针对MET,RET原癌基因和VEGFR-2的口服TKI。在一项II期研究中,对41例HCC患者进行了12周的导入,每天接受100mg卡博替尼治疗,在这36例可以进行肿瘤评估的患者中,有3例获得了部分缓解。中位PFS为4.4个月,中位总生存期为15.1个月。50%的人口接受第二线治疗,其余人接受第一线治疗。在有或没有事先使用索拉非尼的患者之间,PFS没有差异。基于这些有希望的结果,设计了一项III期随机双盲研究,以进一步评估卡博替尼与安慰剂相比在接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者中的疗效,该研究正在进行中。
   LY2875358是一种人源化免疫球蛋白G4单克隆二价抗体,可结合并抑制MET的配体依赖性和非配体依赖性活化。I期剂量递增研究对23例晚期实体瘤患者进行了研究,其中包括1例HCC。II期推荐剂量为每2周750mg,并且与剂量限制性毒性或严重不良事件无关。此外,一名乳头状尿路上皮癌患者获得了PR。在本研究的B部分中,对LY2875358和厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌患者中的联合治疗进行了研究,这将在本综述的后续部分中讨论。
   在HCC临床试验的口服小分子MET-TKI中,替万替尼的测试最为严格,迄今为止其暴露量也最多。替万替尼已被测试为选择性MET抑制剂,尽管该药物是否纯粹是“选择性的”仍存在矛盾的结果。暴露于替万替尼会抑制表达MET的癌细胞系的增殖,随后进行了小鼠异种移植研究,结果表明,施用替万替尼抑制人肿瘤的生长。使用系列活检的机制研究的第一阶段证据支持了这一点,其中替万替尼降低了15例患者肿瘤活检中的磷酸化MET,总MET和磷酸化的粘着斑激酶,并增加了末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸-生物素缺口末端标记染色。作为单一疗法并与索拉非尼联用,在临床研究中显示出进一步有希望的抗肿瘤活性。在第二阶段的研究中已进展或无法耐受一线化疗的Child-PughA肝硬化的HCC患者以2:1的方式随机分配,接受替万替尼360mg每天两次或安慰剂,结果为71和36治疗的患者。由于中性粒细胞减少≥3级,剂量被调整为240mgbid。360mg替万替尼组中有8名患者发生中性粒细胞减少≥3级,而240mg组中有2名患者中性粒细胞减少症≥3,因此后一种剂量有利于进一步证实。
   在具有高MET表达的肿瘤患者中,与安慰剂相比,所有疗效参数均优于替万替尼。接受替坦替尼治疗的22例MET高表达患者的TTP中位数为2.7个月,接受安慰剂的15例高MET表达的中位患者TTP为1.4个月PFS的中位数为2.2个月和1.4个月,DCR分别为50%和20%,OS的中位数分别为7.2个月和3.8个月。这些结果表明,除了其预后作用外,MET表达还可以预测对替万替尼的反应,并且需要进行肿瘤活检才能确定可能从这种治疗中受益的患者。这引起了对该药物“选择性”作用的一些争论。
   先前的人群药代动力学分析表明,与其他类型肿瘤患者相比,替万替尼在HCC患者血浆中的浓度更高。在HCC患者中,240mg替万替尼bid的曲线下平均面积为25,660ng·h/ml,而接受360mg替万替尼bid的NSCLC患者的平均曲线下面积为12,050ng·h/ml。对于日本患者,处于I期药代动力学在这项研究中,对于非HCCC实体瘤,CYP2C19扩展型或低代谢型的实体瘤患者,建议分别使用360和240mgbid。相比之下,在接受240mgbid的HCC患者中,九种广泛代谢者中有五种会出现中性粒细胞减少症相关的剂量限制性毒性,并伴有血浆替万替尼的浓度,这个比率高于以前的研究预期。这导致研究人员中断240mg的剂量,并得出结论,无论CYP2C19表型如何,建议对日本HCC患者使用120mg。
   基于II期试验的有希望的结果,已开始进行III期研究,包括在西方国家进行的METIV-HCC研究和在日本进行的JET-HCC研究。在METIV-HCCIII期试验中,最初的计划剂量为240mgbid,这是根据先前的试验确定的;但是,由于片剂的双重接触以及中性粒细胞减少症相关不良事件的发生率增加,使药物两次接触后,剂量降低至120mgbid。另一方面,从一开始就计划将JET-HCC的剂量定为120mgbid。由中心实验室IHC评估的所有确诊MET过表达的患者,均被定义为:≥50%的肿瘤细胞具有MET膜染色强度≥2+的肿瘤细胞,将其随机分为2组:替万替尼或安慰剂的1种用法。如果在III期试验中达到了改善OS的主要终点,那么对于因MET过表达的HCC而在一线索拉非尼治疗过程中出现疾病或耐受性差的患者,使用替万替尼治疗将为最佳支持治疗提供合理的替代方案。但是,在将这种生物标记物用于替维替尼治疗时,海外医疗网必须小心,因为对其作为“选择性”MET抑制剂的作用进行了阴性试验。
   卡帕替尼是一种高度选择性的口服小分子MET抑制剂,在一项I期剂量递增试验中已显示出安全性和耐受性,该试验包括33例接受过严格治疗的实体瘤患者,其中HCC患者为最常注册的人群。RPTD为600mgbid。该抑制剂还显示出临床疗效,DCR为24%。HCC和其他各种实体瘤的II期研究正在进行中。
   MSC2156119J是一种高度选择性的MET口服抑制剂。一项对100例晚期实体瘤患者进行的I期剂量递增研究表明,该抑制剂具有良好的抗肿瘤活性,RPTD被确定为每天500mg。该结果导致正在进行的Ib/II期试验在亚洲MET阳性晚期HCC患者中比较一线治疗MSC2156119J单药与索拉非尼。在欧洲中心,MET阳性HCC人群中正在进行另一项Ib/II期单臂试验,在21天的周期内每24小时进行300-500mg单药治疗。
   多项体内和体外研究支持HGF/MET与血管生成之间的关联。HGF还以其作为血管生成因子的功能而闻名,可促进内皮细胞的运动和生长。最近,研究表明,VEGF通过促进蛋白酪氨酸磷酸酶1B募集到MET/VEGFR2异源复合物并抑制HGF依赖的MET磷酸化和肿瘤细胞迁移而直接调节肿瘤细胞的侵袭。因此,当VEGF被阻断时,MET活性以缺氧非依赖性方式得以恢复。抗血管生成疗法,包括索拉非尼也可诱导缺氧,从而增加在低氧诱导因子1α的表达,这是众所周知的诱导MET转录和表达。这些发现表明,尽管抗血管生成分子通常通过抑制血管生成来充当肿瘤生长的抑制剂,但这些蛋白质也可以促进肿瘤的侵袭行为。因此,目前正在研究同时抑制肝癌中的MET和VEGFR途径。
   替万替尼与索拉非尼联合治疗晚期实体瘤的I期剂量递增研究最近进行了。对于除肝癌以外的所有癌症组织学,RPTDs分别为替万替尼的360mgbid和索拉非尼400mgbid,而HCC分别为替万替尼和索拉非尼分别为240mg和400mgbid。对于参与研究的20例HCC患者,ORR为10%,DCR为65%,接受索拉非尼治疗并随后接受索拉非尼和依维替尼治疗的患者获得PRs和完全缓解。因此,这些初步数据证明了同时抑制MET和VEGFR途径的治疗潜力,包括MET抑制对于那些在抗VEGFR索拉非尼耐药后可能获得MET逃逸途径的患者的临床益处。
   Golvatinib是一种口服,小分子,具有ATP竞争能力的TKI,靶向MET,Eph受体家族的多个成员,KIT和RON。在一项正在进行的I/II期临床试验中,包括晚期HCC患者,已有13例患者入组,戈伐替尼和索拉非尼的最大耐受剂量分别确定为每日一次200mg和每日两次400mgbid。这些患者的PR率为17%,疾病控制率为45%。该试验的第二阶段部分正在进行中。
   Lenvatinib是VEGFR1-3,FGFR1-4,PDGFR-α,RET和KIT的TKI。在甲状腺癌和子宫内膜癌模型中,戈伐替尼和lenvatinib抑制周细胞网络的形成和表达Tie2的巨噬细胞浸润,从而导致严重的灌注紊乱和大量细胞凋亡。戈伐替尼和lenvatinib联合治疗晚期实体瘤患者的Ib/II期试验正在进行中。
   除了上述MET与EGFR之间的串扰外,还发现在对EGFR-TKIs包括对厄洛替尼和吉非替尼具有耐药性的肿瘤中,MET和HGF的扩增。因此,目前主要针对肺癌患者进行针对MET和EGFR的联合疗法的研究。替万替尼和erlotinib的联合治疗已在一项III期试验中进行了研究患者为野生型EGFR非鳞状NSCLC患者。尽管在预先计划的中期分析中因无效而终止了该试验,但与厄洛替尼单药治疗相比,中位PFS显着偏重于辅助替万替尼和建议的预定次级终点之一MET高表达患者的OS改善。组合组的ORR为10.3%,而安慰剂/厄洛替尼组的ORR为6.5%,显示出有希望的生物学活性。LY2875358是一种二价MET抗体,已在I期研究中作为单药治疗和与厄洛替尼联合使用进行了评估。在此评论的前面提到了A部分的结果。B部分包括14名NSCLC患者。RPTD为每2周750mg,13位可评估患者中有2位达到PR。两名患者的MET蛋白表达均为阳性。
   基于临床前和临床数据,MET过表达目前是最合理的生物标志物,尽管仍然存在矛盾的意见。临床前数据未能显示HGF水平与HCC预后或对治疗的预期反应之间的一致性。从HCC患者的二期替万替尼研究结果提供的证据表明,支持其他类型肿瘤的临床前和早期临床研究这表明MET作为预测生物标志物,以及后期的研究也支持这一关联。
   虽然临床数据和广大临床前数据结果表明,MET表达可能是对治疗的反应预测指标,最近的两项研究质疑替万替尼。两项研究表明,替万替尼确实能抑制MET的活性,但该药物还在不依赖于MET的细胞生长和存活的细胞中发挥了药理作用。在确定替维替尼可能不是“高度选择性的MET抑制剂”后,作者建议该药物起细胞毒性化学疗法的作用,类似于长春新碱,它会干扰微管动力学,而不是作为靶向药物。在过去,其它靶向药物也被证明是细胞毒性,包括例如,iniparib,其意欲作为PARP抑制剂,但最终被确定为细胞毒性剂。尽管如此,不管潜在的细胞毒活性的是替万替尼可以具有,大多数公布的数据支持的证据表明,替万替尼结合于MET并抑制它在体外,体内和患者。
   总的来说,这些临床前和临床研究表明,MET过度表达是潜在的药效生物标志物,尽管在尝试将临床前结果转化为临床时必须小心。海外医疗网仍在寻找一种准确的生物标记物,以识别出最能从MET抑制剂治疗中受益的患者。METIV-HCC试验的结果将有助于阐明问题。考虑到MET在血管生成中的作用,组织和血清VEGF水平以及循环内皮细胞也正在作为治疗反应的生物标志物而被研究。
   在III期临床试验中已经探索了许多针对涉及肝癌发生的信号传导级联的分子疗法,包括作为第一线治疗的布立尼布,舒尼替尼,厄洛替尼和linifanib以及作为索拉非尼失败后的第二线治疗的布立尼布和依维莫司。但是,到目前为止,所测试的药物均未显示出阳性结果。尽管海外医疗网期待正在进行的靶向MET治疗试验获得令人鼓舞的结果,但总体而言,抗MET治疗早期临床试验已显示出适度的结果。
   对于在HCC患者中观察到的适度影响,有几种可能的解释。首先,由于危险因素和肿瘤微环境,该肿瘤是异质的,研究人员尚未在临床前模型中考虑这些背景因素。其次,尽管IHC染色目前是鉴定可能会从MET靶向治疗中受益最大的MET过表达的HCC患者的标准方法,但没有确凿证据表明该特征可预测治疗反应或MET实际上是肝癌的致癌驱动因素。第三,与其他实体瘤患者相比,大多数HCC患者具有潜在的肝硬化,由于肝功能降低,因此难以评估靶向疗法的疗效和安全性。因此,招募这些患者进行临床试验具有挑战性。
   基于这些正在进行的前瞻性研究和未来的临床研究,海外医疗网希望开发一种预测MET依赖性的标准化方法。除了基于有效生物标志物设计针对特定患者人群的试验以外,还需要选择适当的终点或替代标志物以及具有潜在重要抗肿瘤活性的药物来开发MET抑制剂。尽管HGF/MET在HCC中的作用仍然难以捉摸,但临床前和临床数据仍表明MET是有希望的治疗靶标,并且对靶向药物的药理活性进行了更为严格的表征,以及精心设计的临床试验,其中包括根据患者选择的MET途径的激活状态将促进无偏临床测试,从而为参与试验的患者提供更多益处。
   在III期临床试验中已经探索了许多靶向涉及肝癌发生的信号传导级联的分子疗法,包括HGF/MET信号传导。由于相关的危险因素和肿瘤微环境,肝细胞癌是一种异质性疾病,这些背景因素尚未在临床前模型中得到解释。目前,IHC染色是鉴定MET过表达患者的标准方法,这些患者可能会从MET靶向治疗中受益最大;但是,需要对靶向药物的药理活性进行更好的表征,以及精心设计的临床试验。
 
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  海外医疗在国外发展较为成熟,比如在欧美等医疗技术发达国家,很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员,就医流程和模式都已相对成熟。在国内,海外医疗虽然还属于新兴行业,但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
  从中国经济发展水平和消费能力预测,未来10年时间,海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力,有可能超过数百亿美元。
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