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晚期非小细胞肺癌的新兴靶标
晚期非小细胞肺癌的新兴靶标
  通过大量深入的基因组研究,改善临床前疾病模式并确定靶疗法的特异性毒性,非小细胞肺癌有了新的治疗选择。临床医生,研究人员,制药公司和伦理委员会之间越来越多地采用多学科方法,这使得新一代的转化临床试验和新技术的采用成为可能,从而加快了开发速度和这些新药的贸易。因此,在I期临床试验的背景下,有大量的治疗候选药物需要早期进行有效评估。在本文中,海外医疗网讨论了主要组织学领域的一些关键发展和新颖性。
   在过去的十年中,已经引入了第二代和第三代疗法,以及与化学疗法相关的抗血管生成药物的使用。这些疗法共同提高了晚期肺癌的1年中位生存率。但是,治疗领域最重要的新颖性之一当然是发现了不同的分子结构,因此也发现了不同的靶标疗法,以及通过抑制剂检查点进行的早期成功的免疫疗法。这些方法显示了如何个性化目标疗法以及如何基于生物分子特征为每位患者选择最佳疗法。到目前为止,目标疗法已成为具有特定EGFR突变,ALK的腺癌的一线标准易位和ROS1突变。
   正在进行研究和临床前研究以利用这种癌症的独特特征,例如癌基因依赖性,血管生成,DNA损伤反应和细胞可塑性,从存在癌症干细胞谱系的证据开始。
   晚期非小细胞肺癌的最新治疗药物卡马替尼的首次临床筛查经验和特定的体细胞异常显示了开发新药和治疗策略的独特机会,绕过了人群中生物标志物的不同表达,特定表型和靶标的不同靶点发生率获得的特定电阻。
   通过大量深入的基因组研究,改善临床前疾病模式并确定靶治疗的特异性毒性,发现了NSCLC的关键特征。临床医生,研究人员,制药公司和伦理委员会之间越来越多地采用多学科方法,这使得新一代的转化临床试验得以出现,并采用了新技术,从而加快了临床研究的进程。这些新药的开发和贸易。因此,在I期临床试验的背景下,有大量的治疗候选药物需要早期进行有效评估。在本文中,海外医疗网讨论了主要组织学领域的一些关键发展和新颖性。
   如今,有可能通过下一代测序评估几种遗传改变。某些靶标已经被整合,例如EGFR突变和ALK易位,其他仍在进行中。因此,本综述涉及具有大多数证据的新基因靶标,例如BRAF,MET和RET。
   BRAF是RAF丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员,该家族参与膜结合的小G蛋白RAS的下游,后者被生长因子,激素和细胞因子激活。RAS刺激并激活RAF蛋白,继而激活第二种蛋白激酶,称为MEK,后者又激活第三种蛋白激酶,称为ERK,调节增殖,血管生成和死亡。人类的三种RAF亚型:ARAF,BRAF和CRAF对MEK的活性不同:A-RAF是一种较差的MEK激活剂,B-RAF是主要的MEK激活剂,与RAF-1相比,对MEK1和MEK2的亲和力更高。
   最常见的突变是在NSCLC相对不频繁的相对于黑素瘤和结肠直肠癌。2.5%的NSCLC患者和2-4%的NSCLC腺癌中存在BRAF突变;V600E突变约占一半。非V600EBRAF突变非常罕见,在临床病理学系列中不到1%。实际上,研究此突变没有治疗效果。BRAF结果与女性性别以及与非腺癌相关的组织学腺癌显着相关。吸烟与不吸烟状态与阶段之间没有显着差异。
   在与设定BRAFV600E突变,存在与女性,腺癌组织学和不吸烟的同时存在与分期。
   与野生型BRAF相比,BRAFV600E突变患者的结局具有较短的总体生存期和对铂类化学疗法的反应较低的特点。
   呈现BRAFV600E突变的肿瘤细胞对选择性BRAF和MEK抑制剂极为敏感。然后,对V600E突变和BRAF抑制分析的评估显着改善了NSCLC患者的预后。维罗非尼和达拉非尼是目前研究最多的BRAFV600E抑制剂。达布拉非尼是一种有效的ATP竞争性BRAF激酶抑制剂,对BRAFV600E突变体具有选择性。
   一项III期研究评估了晚期黑色素瘤患者中的达拉非尼与dacarbazine的关系。结果显示,达拉非尼的无进展生存期为5.1个月,达卡巴嗪为2.7个月,达拉非尼的相对风险为50%,达卡巴嗪的相对危险度为6%。达拉非尼组的OS风险比为0.61。最常见的任何等级的不良事件是角化过度,发热,头痛和关节痛。
   首先在分离的临床病例和35例患者的一个回顾性病例系列中首次报道了BRAF抑制剂在BRAFV600E突变型肺癌中的活性。只有一项针对19例接受维罗非尼治疗的患者的篮子试验显示出42%的总缓解率和7.3个月的中位PFS。
   一项II期,多中心,非随机,开放标签的研究评价了达拉非尼对晚期或转移性NSCLC和BRAF患者的抗肿瘤作用先前已处理过600E突变。该研究招募了84位患者,中位年龄为66岁。达拉非尼每天两次口服150mg。结果显示78例达拉非尼单药治疗的主要终点指标为客观缓解率为33%,疾病控制率为58%。次要终点是PFS为5.5个月,反应持续时间为9.6个月。这项研究中的AE一般不严重或不危及生命,最常见的是:发热,头痛,角化过度,关节痛,疲劳和恶心。严重的不良事件为皮肤鳞状细胞癌,发热和恶性黑色素瘤。
   与单药治疗相比,BRAF抑制剂与MEK抑制剂的结合在BRAF突变的转移性黑色素瘤患者中已显示出优异的疗效,并且似乎有可能预防耐药性。
   Trametinib是MEK1和2的口服抑制剂,导致生长因子介导的细胞信号传导和细胞增殖。
   II期,多中心,非随机,开放标签的研究评估了转移性NSCLC和BRAF患者在单药治疗中达拉非尼联合曲美替尼与达拉非尼的抗肿瘤活性和安全性V600E-mutant。招募了接受化学疗法治疗的141例患者。另一组纳入了36名未经治疗的患者。达拉非尼每天两次口服150毫克,曲美替尼每天两次口服2毫克。该研究实际上正在进行中,并且结果是初步的。主要终点是联合治疗的ORR为64%。次要终点是PFS,结果为10.9个月,OS,DOR为10.4个月。在预治疗患者和未治疗患者中,结果相似。在这项研究中的不良事件是可以接受的。最常见的是发烧,疲劳,恶心,呕吐和腹泻。只有发烧和呕吐为3-4级。
   这些研究的结果显然非常重要,因为针对BRAF突变的患者开辟新的局面,尽管仍具有分子靶标,但只能接受化疗治疗,但结果并不令人满意。非常令人满意的结果和良好的毒性特征。
   实际上,达布拉非尼加曲美替尼的组合已获得欧洲委员会和美国FDA的批准,可用于转移性NSCLC和BRAFV600E突变患者作为既往治疗。
   RET是一种原癌基因,它编码细胞膜酪氨酸激酶受体,该受体在神经during发育过程中起着战略性作用。RET突变与多种内分泌肿瘤,Hirschsprung病和甲状腺髓样癌有关。
   RET重排发生在大约1%的所有肺癌和2%的肺腺癌中,在KRAS/EGFR/ALK野生型亚组中的发生率为2.2%。它们与年龄和性别无关。然而,在欧洲的受试者中,与目前或以前的吸烟者相比,非吸烟者中的吸烟者略占优势。
   在NSCLC中,最常见的已确定的重排是涉及驱动蛋白家族成员5B的融合,最初于2012年报道。从那时起,RET还发现合作伙伴与其他基因:CCDC6,NCOA,TRIMM33,CUX1,KIAA1468,KIAA1217和FRMD4A。
   尚未建立用于鉴定RET融合蛋白的金标准测试。它们最初是通过RT-PCR,免疫组织化学和NGS鉴定的。实际上,在肿瘤样品FISH或靶向捕获/NGS是最常用的方法为诊断。许多多激酶抑制剂已显示出对RET重排肺癌的体外和体内活性。海外医疗网报告了最大的试验结果。
   Cabozatinib是c-MET,VEGFR2和RET的口服抑制剂,在一项前瞻性单臂II期研究中显示出对RET阳性肺癌的活性。26名患者接受每日60mg卡博替尼的剂量。报告的ORR为28%,包括7名部分缓解的患者。PFS的中位数为5.5个月,OS的中位数为9.9个月。与治疗相关的最常见的3级不良事件是脂肪酶升高,丙氨酸氨基转移酶增加,天冬氨酸氨基转移酶增加,血小板计数减少和低磷血症。
   凡德他尼是口服RET,VEGFR2和EGFR抑制剂,据报道在具有RET重排的预处理患者中具有活性。专家发表了一项多中心,开放标签的II期临床试验,招募了17名患者。ORR为18%,DCR为65%。在这些患者中,八名患者的部分反应或疾病稳定持续了超过6个月。凡德他尼还显示PFS为4.5个月,OS为11.6个月,中位随访时间为14个月。报告的3级毒性为高血压,QT延长和转氨酶升高。
   开放标签的多中心II期LURET研究通过多重转录酶PCR和FISH分离试验筛选了1536名EGFR阴性NSCLC患者。在这些患者中,有34名RET阳性,有19名患者参加了研究,每天接受300mg凡德他尼治疗。在意向性治疗人群中,接受凡德他尼治疗的所有19例患者中,有9例达到了客观缓解。在17例患者中获得了DCR。ORR为患者高于KIF5B-RET融合与患者比较KIF5B-RET融合。PFS中位数为4.7个月,OS中位数为11.1个月。最常见的3或4级AE是高血压,腹泻,皮疹,皮肤干燥和QT延长。
   Lenvatinib是一种针对VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3和RET激酶的多激酶抑制剂。专家在2016年欧洲医学肿瘤学会大会上,NGS证实了25例RET重排的RET腺癌患者的临床活动。ORR为16%,DCR为76%;48%的患者表现出持久反应。整个研究组的PFS中位数为7.3个月。未达到中位操作系统。最常见的AE是高血压,恶心,食欲和腹泻减少,蛋白尿和呕吐。
   Alectinib是口服的第二代高选择性ALK抑制剂。2014年,一些专家证明了艾乐替尼可以抑制RET激酶活性和RET融合阳性癌细胞的生长。它在RET融合驱动的肿瘤小鼠模型中也显示出抗肿瘤活性。阿莱替尼在转移性RET重排肺癌中的临床活性最初于2016年报道,但只有四名患者。描述了两种客观反应,其中一名患者的CNS转移有所改善。
   尽管有这些结果,一项发表在《临床肿瘤学杂志》上的全球多中心RET注册表研究强调了可用的多激酶抑制剂的总体活性有限。
   收集了来自欧洲,亚洲和美国的29个中心的165例RET重排的NSCLC患者的数据。在这些患者中,有53名接受了一种或多种RET酪氨酸激酶抑制剂:卡博替尼,凡德他尼,舒尼替尼,索拉非尼,阿来替尼,lenvatinibnintedanib,ponatinib和regorafenib。PFS中位数为2.3个月,OS中位数为6.8个月。这项研究得出的结论是,RET抑制剂可以诱导持久反应,但与其他靶向治疗肺癌的活动相比,总体结果令人失望。
   但是,RET重新排列仍然是一个有趣的新兴目标。它们代表了晚期NSCLC量身定制治疗工作的又一步。使用可用的RET抑制剂进行的研究显示了有希望的活性,但在少数患者中。RET生物学的进一步研究,更有效的抑制剂的发现以及对这些药物耐药的机制的研究正在进行中。海外医疗网希望这些研究的结果能够评估海外医疗网实践中对这些患者的最佳治疗。
   MET受体酪氨酸激酶及其配体HGF已被确定为肺癌的重要靶标。人类MET基因位于7q染色体上,可能具有激活性突变或被扩增。MET受体激活了许多下游信号分子,这些信号分子影响细胞周期,细胞骨架功能,细胞存活/抗凋亡,细胞增殖和分化以及许多其他功能途径的途径。
   MET可以通过与其配体HGF结合,过表达/扩增,突变或降解降低来激活。升高的MET水平足以进行致癌转化。Met的扩增已报道在2-4%从头未处理NSCLC和EGFRTKI抗性NSCLC。MET外显子14跳过突变存在于3-4%的肺腺癌病例中。MET突变已在肺肉瘤样瘤中报道,并与临床特征如高龄相关。
   据报道,对克罗唑替尼对MET抑制剂有有意义的临床反应,MET外显子14NSCLC患者的更长生存期与MET抑制剂有关。
   在2017年美国临床肿瘤学会大会上,专家回顾性分析了MET抑制剂对MET外显子14突变体患者生存的影响。接受至少一种MET抑制剂的MET外显子14患者的OS中位数更长。如果从未接受过MET抑制剂的治疗或同时发生MET扩增的患者生存率很低。
   许多试验已经研究了MET/HGF,包括一线或二线治疗以及联合使用或单独使用的对MET/HGF特异的单克隆抗体,如非卡妥珠单抗和onartuzumab,以及MET激酶抑制剂,如克唑替尼和依维替尼。
   多中心前瞻性II期METROS试验的初步结果证明了克唑替尼在MET扩增,MET外显子14突变或ROS1重排的患者中的潜在疗效。在最终分析中,筛选出的433例患者中有37例具有MET扩增或突变。其中,7例获得部分缓解,11例获得稳定疾病。PFS为4.4个月,OS为5.4个月。治疗耐受性好。最常见的毒性是恶心,中性粒细胞减少和转氨酶水平升高。
   在ATTENTION研究中,还评估了将MET受体酪氨酸激酶抑制剂替万替尼加至厄洛替尼对野生型EGFR患者的潜在疗效。替万替尼加erlotinib的组合导致PFS或OS延长的趋势,主要是在高HGF表达和c-MET扩增的患者中。但是,替万替尼加erlotinib会增加间质性肺疾病的风险。
   METLungIII期研究评估了先前接受治疗的晚期NSCLCMET阳性患者的MET受体单克隆抗体onartuzumab与厄洛替尼的组合。499名患者被随机分配为每3周每天接受150mg厄洛替尼加恩妥珠单抗15mg/kg或每3周静脉接受安慰剂。由于缺乏临床上有意义的疗效,奥那妥珠单抗组的OS缩短,该研究被迫中止。
   HER2突变NSCLC中的大约2%识别和女性患者,非吸烟者和腺癌亚型主要观察到,类似于EGFR-mutatedNSCLC。HER2突变由外显子20的框内插入组成,导致受体的组成性激活以及下游AKT和MEK途径。
   HER2蛋白的过表达和基因扩增存在于6-35%和10-20%,体面,NSCLC的。通过IHC评估HER2过表达与在腺癌不良预后相关,与鳞状细胞癌。在吉西他滨-顺铂或多西他赛中添加曲妥珠单抗对HER2免疫化学阳性的肺癌患者没有任何生存益处。拉帕替尼似乎没有明显的获益,似乎是在HER2扩增的NSCLC中。
   但是,HER2突变可能是肺癌靶向HER2疗法的预测指标,例如单独的阿法替尼或曲妥珠单抗联合紫杉醇或长春瑞滨。
   在欧洲中心进行的一项回顾性队列研究评估了晚期NSCLC,已知的HER2外显子20插入,接受化疗或HER2靶向药物治疗的患者。这项研究显示了HER2驱动的NSCLC的化学敏感性以及靶向HER2的药物的潜在兴趣。
   目前正在将帕妥珠单抗,曲妥珠单抗和曲妥珠单抗emtasine作为单药在HER2突变或HER2扩增的NSCLC患者中进行试验。
   T-DM1的有效性和安全性在正在进行的II期研究中评估,该研究在先前治疗的转移性NSCLC中具有HER2过表达的患者。患者通过免疫化学根据集中确定的HER2状况分为两组,20例过表达HER22+的患者和20例IHC3+的患者。患者每3周接受3.6mg/kg的T-DM1。主要终点是ORR。仅在20例IHC3+患者中观察到反应,中位DOR为7.3个月,其中2例疾病稳定。HER2+患者均无反应。IHC2+和IHC3+中的PFS中位数患者分别为2.6和2.7个月。11名患者经历了3-4级AE,其中疲劳和呼吸困难是多于一名患者的唯一报道。
   在ASCO2017上,Stinchcombe提出了一项针对HER2突变型肺癌患者的II期篮子试验,旨在评估抗体药物共用药物ado-trastuzumabemtasine的疗效和安全性。在经过大量预处理的患者中,治疗结果以44%的ORR,5个月的DOR中位数和4个月的PFS有效,并且耐受性良好。多数毒性为1级或2级,多数为频发疲劳,转氨性炎和血小板减少症。
   神经营养性酪氨酸激酶受体染色体重排最近在几种实体恶性肿瘤中得到了证实。1-3%的NSCLC患者中报告了这些改变。Trk导向的靶向治疗,如克唑替尼,已在这些患者中表现出积极性。
   恩曲替尼是一种口服生物可用的多激酶抑制剂,对所有Trk受体以及ALK和ROS1重排均具有活性。在I/II期研究中,恩替替尼用于具有这些改变的晚期或转移性实体瘤患者的剂量递增试验,报告了恩替替尼的活性。11例患者接受恩曲替尼推荐的II期剂量,10实现的目标反应,包括3/3的患者与记录NTRK易位。在两个临床病例中,有恩替替尼在NTRK重排的NSCLC患者中临床活性的进一步证据。尤其是一名患者表现出快速而持久的反应,并证明对脑转移完全反应。
   目前正在研究其他药物作为TRK抑制剂,初步结果显示,它们具有令人鼓舞的临床活性。
   识别影响肿瘤进展的驱动基因突变及其靶向治疗可改善生存率和生活质量。然而,在30–50%的NSCLC患者中,发现了驾驶员突变,只有3–13%的患者根据个体基因组学分析选择了治疗方法。
   在腺癌中,分子异常的发生率比鳞状细胞肺癌高,最常见的驱动因子改变,EGFR突变和ALK重排与应答率高相关。鳞状细胞癌更经常是与吸烟有关的肿瘤,因此具有很高的突变负担而没有可治疗的遗传改变。正在进行的有关FGFR1扩增的临床试验中观察到令人鼓舞的临床活性,在3%的病例和DDR2激酶基因突变中占3-4%。
   在临床试验中令人印象深刻的结果表明,将TKI用于新兴的可靶向致癌驱动子,如crizotinib用于ROS1重排,而维罗非尼和达拉非尼加曲美替尼用于BRAFV600E突变。少数病例报道了在不断发展的可靶向基因组事件中的反应,例如MET外显子14中的克唑替尼跳过突变,RET重排中的卡博替尼和HER2突变中的阿法替尼。
   有吸引力的靶标是c-MET受体酪氨酸激酶。已发现c-MET的改变,扩增,点突变和蛋白质过表达,特别是在NSCLC中,并且与不良预后有关。但是,令人失望的III期临床试验未能达到临床益处。由于克服或延迟了对METTKIs抗性的出现,联合疗法也被证明是更有效的。由于c-MET参与了EGFR-TKI耐药性,因此活化的HGF/c-MET信号传导可以使用c-MET抑制剂和EGFR-TKI组合来定义与更长生存期相关的子集。对于开发诊断测试和确定预测性生物标志物,以更好地确定MET在NSCLC发病机理中的作用以及MET作为NSCLC靶向驱动因子的有效性,这非常重要。
   据报道,IHC3+患者中T-DM1在过度表达HER2的转移性NSCLC中的临床活性。对改善的HER2扩增和其他生物标记物检测的进一步研究可能有助于改善可能受益于T-DM1的患者人群。
   在1-3%的NSCLC患者中发现BRAFV600E突变,最常见于腺癌以及以前或现在的吸烟者。这与预后不良和对标准化学疗法的反应较差有关。BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合可对BRAFV600E突变型NSCLC患者的PFS产生显着反应,并从中获益-根据该研究的结果–队列,多中心,非随机,开放标签II期IV期NSCLC患者的研究并且BRAFV600E突变获得了达拉非尼和曲美替尼组合的FDA批准。
   在腺癌和从不吸烟的人中经常遇到的肺癌中,有1-2%发现了RET的重排。RET重排与KRAS,EGFR,ALK和ROS1互斥。有许多具有RET阻断活性的多靶点TKI,例如凡德他尼,索拉非尼,舒尼替尼和cabozantinib可能是未来的治疗方法。
   将需要进行进一步的研究以探索肺癌的生物学特性,并且需要单独或与化学疗法结合来确定靶向治疗的新策略以改善治疗效果。
   总之,在肺癌的日常实践中应进行EGFR突变和ALK和ROS1重排。此外,为了推动患者进入治疗试验,应在分子筛选程序中测试至少20个基因。
   协作的新方法应运而生,以加快药物开发的进度和进行创新的临床试验。实际上,在大多数情况下,BRAF突变的生物标志物患病率较低,从2%到4.9%,MET途径的生物标志物的发生率低于1–3.0%,ROS重排的比率为1.2–1.7%,RET重排的比率为1-2%,HER2为2.8–3%。
   甲篮方法应提供的数据到不同的肿瘤中靶向治疗的作用窝藏相同突变。最后,合作研究小组可以克服更昂贵的个性化药物。
   在NSCLC中,超过EGFR和ALK的潜在可靶向驱动因子列表中富含新的致癌基因,例如突变型BRAF,MET和HER2以及RET重排。因此,将为这些肿瘤的治疗打开许多有希望的治疗选择。
   克唑替尼目前已获批准用于ROS1重组NSCLC的治疗,在这种情况下将有其他可能性。
   基于ORR的大小和持久性,FDA批准了达拉非尼和曲美替尼用于治疗NSCLC的BRAF突变子集,因此其临床获益很大。
   此外,FDA批准了首个NGS肿瘤学小组测试OncomineDxTargetTest,用于在单个NSCLC组织样本中进行BRAFV600E突变,EGFR突变和ROS1融合的检测。该小组测试将允许快速有效地确定患者治疗方案的几种变更。
   创新和协作的临床试验和新方法正在开发中。选定的NSCLS将针对新的治疗策略,无论是单独治疗还是联合治疗,都将具有针对性,并且对基因谱的了解将有助于克服对药物的耐药性,从而获得更好的结果。
 
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  海外医疗在国外发展较为成熟,比如在欧美等医疗技术发达国家,很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员,就医流程和模式都已相对成熟。在国内,海外医疗虽然还属于新兴行业,但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
  从中国经济发展水平和消费能力预测,未来10年时间,海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力,有可能超过数百亿美元。
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