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非小细胞肺癌的测序治疗
非小细胞肺癌的测序治疗
  致癌基因中驱动基因突变的鉴定以及针对组成型过度活跃信号传导的多代酪氨酸激酶抑制剂的随后快速发展,已大大改变了晚期非小细胞肺癌的治疗前景。与常规化疗相比,分子靶向药物可改善生活质量,毫无疑问可显着提高生存率。对于晚期非鳞状NSCLC患者,当前的NCCN指南至少建议测试EGFR突变,ALK重排,ROS1重排和BRAF突变,并使用MET外显子14跳过突变/扩增,RET重排,NTRK重排和ERBB2突变迅速出现,成为潜在的靶点变异,需要进行分子检测。在亚洲人群中约40%的NSCLC中发现了EGFR突变,在白人和黑人中发现了11-16%的NSCLC。ALK重排,BRAF突变和MET外显子14改变发生在2-4%的NSCLC患者中,其他列出的改变出现在较小但仍相关的患者子集中。对突变型EGFR和ALK具有活性的新一代TKI具有比前几代人更好的CNS活性和优异的功效,并且最近已进入一线治疗。
   使用靶向TKIs的一个重要障碍是治疗抗性的必然发展。几乎所有接受第一代TKI治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者均在8-16个月内出现耐药性。获得性抗药性通常是由可定义的分子改变介导的,这些改变已经导致了替代性靶向策略的发展。传统上,对TKIs进行测序涉及开始使用第一代TKIs进行治疗,并随着疾病的进展而发展到下一代TKIs。已经开发了多代新型药,它们具有针对较早一代的耐药性的功效,但是尚不清楚用于对这些疗法进行测序的最佳治疗策略。对于这种测序策略,存在长期随访数据,可以整体生存。最近的一项队列研究报道,在晚期EGFR突变的NSCLC中序贯治疗可实现71.9个月的空前生存。尽管从EGFR/ALK阳性NSCLC获得了关于最佳实践的大多数经验教训,但许多基本原理和策略适用于所有致癌基因驱动的亚型。海外医疗网回顾了这个快速变化的领域中的关键方面和最新发展。
   现在,作为护理标准,是在第一代TKI上进展时重新测试EGFR驱动的肿瘤的分子特征,以评估常见的耐药突变。同样,分子重新测试可能会在其他分子子集的最佳管理中提供有用的信息。新型TKI已在多种设置,可以克服由频繁的第二位点突变引起的抗性。该领域的主要进展是成功开发了多种基于高度敏感的无细胞肿瘤DNA的检测平台。ctDNA测试具有无创性,因此比组织活检具有多个优势,如果需要,可以重复测量。它减轻了活检失败导致肿瘤收率差的情况,并更好地反映了肿瘤的异质性。液体活检的另一个好处是周转时间短,与组织活检相比,中位数为12天。对25项研究的荟萃分析,比较了ctDNA与组织活检检测EGFR的功效突变显示敏感性,特异性和一致性分别为61%,90%和79%。关于EGFRT790M的测试,在对第一代/第二代EGFRTKIs产生抗药性时常见的关守突变,已报道敏感性为73-81%,特异性为58-67%。要考虑的一个重要方面是血浆T790M测试的30%假阴性率,表明需要进行确诊组织活检以证实阴性结果。因此,在许多情况下,最佳工作流程可能首先要求进行ctDNA测试,然后在结果不确定的情况下进行组织测试。目前,随着靶向T790M的第三代药物的出现,奥希替尼进入了第一线,对EGFRT790M的检测变得越来越不相关,在耐药性发作时进行分子检测可能会遇到新的变化。最后,用ctDNA测试预期的未来好处可能包括动态响应监测和最小残留疾病的检测。
   EGFR酪氨酸激酶结构域中的二级和三级突变可能使以前敏感的细胞产生抗药性。T790M是第20外显子的关门突变,可增强酪氨酸激酶对ATP的亲和力,在接受第一代和第二代TKI治疗的患者中,有50-70%发生。与上一代的EGFRTKI相比,奥西替尼通过优越的中枢神经系统活性和防止T790M突变亚克隆的出现,可以延长无进展生存期。对奥西替尼的抗性可能由三级突变,缺乏T790M的现有耐药性克隆的扩展或对原始T790M阳性克隆中的某些细胞具有耐药性的表观遗传机制介导。“耐药性持久性细胞”。在对奥西替尼产生抗药性时进行的分子谱分析表明,有32–47%的病例在抗药性时保留了T790M,而这些T790M阳性病例中有58–69%的病例带有第二个结合位点突变C797S,几乎总是顺式。C797G和L792H是在T790M阳性人群中发现的其他三级突变。与保留T790M的病例相比,T790M缺失介导的抗性的动力学表现出在T790M阴性复发中停药的时间更短,表明出现了先前存在的抗T790M阴性细胞亚克隆群。在未经治疗的情况下使用奥西替尼在这种情况下,现在也出现了数据。
   ALK激酶结构域中的继发性靶向突变仅发生在选择性较弱的克唑替尼治疗的患者中约20–30%。相比之下,多达60-70%的患者使用更有效的新一代TKI进行的治疗与获得性ALK突变有关。第二代TKI最常发生的ALK突变是G1202R,它对下一代药物劳拉替尼敏感。与F1174和ceritinib相比,ALKI1171突变是后阿雷替尼标本中第二常见的ALK抗性突变。单一ALK介导的抗性突变对第三代洛洛替尼高度敏感。在加速诱变筛选模型中,只有顺式的化合物/双重ALK突变才能引起对劳拉替尼的耐药,这在临床上得到了证实。劳拉替尼的一项试验显示,仅对克唑替尼耐药的患者的缓解率为69.5%,对克唑替尼和另一种非克唑替尼ALK-TKI进展的患者的缓解率为32.1–47%。更加有效的新一代ALK抑制剂正在积极开发中。ROS,MET,RET中的继发突变在有效的靶向治疗中也有类似的报道,并且随着多种强效药物的出现,对于这些患者亚组,分子复检和随后的治疗优化也应变得可行。
   在保留T790M和复发T790M的患者中,MET扩增是第二大最普遍的耐药机制,约占对奥西替尼耐药的所有患者的14–30%。MET扩增导致HER3磷酸化和PI3K/AKT信号转导的重新激活。高达10%的患者在第三代TKI中遇到二次HER2扩增。在T790M的背景下,MET扩增介导的耐药性对克唑替尼和奥西替尼的组合敏感靶向。沃利替尼和卡马替尼是MET目前正在分别与第三代TKI奥希替尼和EGF816组合使用抗氧化剂。已经报道了在精心挑选的患者中与第一代EGFRTKI结合使用的有希望的结果。在EGFRTKI后EGFR突变的MET失调的NSCLC中进行吉非替尼和卡马替尼的Ib/II期研究,发现在EGFRTKI后有36%MET基因拷贝数大于等于6的患者中,有47%的应答率和5.5个月的PFS。一项随机的II期研究比较了类似情况下的tepotinib和吉非替尼与化疗的比较,结果显示IHC3+和基因扩增子集,后一组的应答率高,PFS延长了21.1个月。
   据报道,在动物模型中西妥昔单抗,曲妥珠单抗和小剂量奥西替尼的组合克服了奥西替尼的耐药性,后者通过MET,AXL和HER3途径废除旁路ERK激活。通过非受体激酶和FAK增加的信号传导会驱动YAP1激活,从而上调AXL,MET和CDCP1。TPX-0005是一种对ALK/ROS1/NTRK/SRC/FAK和DS-1205c有活性的多激酶抑制剂,目前处于早期试验阶段。在患者衍生的异种移植模型中,通过与沙拉替尼和克唑替尼联合治疗,通过c-Src和MET的共激活克服了ALK重排的NSCLC中对爱乐替尼的旁路耐药。EGFR,HER2,试剂盒,KRASIGF和IGF均与ALK抑制剂抗性相关,作为替代的拯救信号途径。
   据报道,通过NRAS突变/扩增和KRAS突变或扩增增加的MAPK信号转导具有对第三代EGFRTKI的继发性耐药。
   据报道,T790M阴性复发发生于驱动基因突变,例如PIK3CAE545K热点突变,RET/FGFR/BRAF融合。获得性的BRAFV600E突变和激活ERK1/2的罕见但可能可行的RAF激酶融合与对奥西替尼的继发耐药有关。从理论上讲,这可以通过与MEK抑制剂联合治疗来预防或克服。在鼠抗奥西替尼的异种移植模型中,selumetinib与奥西替尼的组合可有效地使耐药细胞重新敏化。
   在ALK重新排列的情况下,MEK1激活突变MAP2K1K57N被证明是对ALK抑制具有抗性的驱动力,而对MEK和ALK的双重阻断可有效克服抗性。在同时出现CDK4/6扩增,CDKN2A和CCND/E1缺失的情况下,耐药性发作时用保存的T790M进行的细胞周期控制失调也经常遇到。
   据报道,使用EGFRTKIs进行小细胞转化的发生率在3%至14%之间,在使用奥西替尼的情况下可能会增加。使用ALK抑制剂很少会遇到这种情况。虽然小细胞转化的机制仍然不明确,但这些肿瘤具有频繁的p53和Rb改变。靶向EGFR信号传导可以选择具有TP53突变和/或Rb1缺失的TKI耐药亚群。尽管小细胞转化后仍可检测到主要的EGFR突变,但EGFR表达明显降低,提示功能相关性较低。EGFR患者67例的研究-突变SCLC揭示,随着小细胞转化的开始,关守T790M突变会均匀丢失,这表明小细胞癌起源于在时间和空间上都不同的克隆种群。转化的中位时间为17.8个月,转化后的中位生存期为10.9个月。紫杉醇/nab-紫杉醇和铂-依托泊苷的应答率很高,但治疗应答往往是短暂的。相反,在没有残留腺癌成分的患者中,检查点阻滞或继续进行TKI治疗未见益处。
   尽管TKIs是致癌基因驱动的晚期NSCLC治疗的最前沿,但是对于使用这些药物进展的患者,还有其他选择。一些接受过TKI治疗的患者发展为少进展性疾病。局部消融治疗可能是使患者继续接受TKI治疗的有效选择,在某些情况下可能会额外控制几个月的疾病。
   传统的化学疗法,特别是含培美曲塞的方案,仍然是治疗多行TKI后进展的有效选择,尤其是在没有可行改变的情况下。有新出现的证据表明,将TKI与铂类化学疗法或抗VEGF抗体联合使用具有协同作用。344名日本新诊断/复发EGFR患者的III期临床试验突变NSCLC将吉非替尼,卡铂和培美曲塞的组合与单独的吉非替尼进行了比较。联合用药组使死亡风险降低了30%,并显着提高了13.4个月的总体中位生存期。同样,两项日本患者的随机试验比较了贝伐单抗与厄洛替尼与单独厄洛替尼在EGFR突变的NSCLC中的前期组合,发现联合策略可将进展风险降低39-46%。
   EGFR/ALK/ROS阳性NSCLC倾向于在非吸烟者中发生,与普通NSCLC人群相比,其肿瘤突变负担较低,并且对一线检查站封锁的反应可能性较小。一项荟萃分析的随机试验比较了第二行或更高水平的检查点抑制剂与多西他赛相比,与所有其他患者亚组相比,EGFR突变晚期NSCLC没有生存获益。与此相符的是,尽管有73%的PD-L1TPS≥50%的患者没有反应,但仍未中止Pembrolizumab在EGFR突变的TKI初治患者中进行的II期试验。同样,ALK/ROS易位肿瘤中检查点抑制的益处似乎有限。
   与其他方式结合使用时,检查点封锁可能具有更高的疗效。其他一些由癌基因驱动的亚型的流行病学也很独特,例如MET外显子14跳过和BRAF突变的肿瘤,与吸烟和肉瘤样组织学的关联性更强,表明对检查点抑制的敏感性可能。IMPower150是卡铂,紫杉醇,贝伐单抗和atezolizumab的III期试验,表明EGFR/ALK突变子集的存活率有提高的趋势。在复发/难治性环境中,检查点治疗可能在某些人群中起作用。据报道,进展后的TMB高于进展前的TMB。与TKI治疗相比,EGFR突变型NSCLC和TMB三分位数最高的患者的中位总生存期与低三分位数和中三分位数的患者相比有所降低。多次复发设置中较高的TMB可能代表具有检查点封锁潜在益处的患者子集。为此,Durvalumab单臂II期ATLANTICII级临床试验的亚组分析显示,在EGFR+/ALK+/≥25%TC中,OS的中位OS为13.3个月,一年生存率为53.3%PD-L1人群与EGFR-/ALK-人群相似。
   目前正在对致癌基因驱动的NSCLC进行重大管理,将有效,耐受性强和中枢神经系统渗透性的下一代TKI纳入一线治疗多个关键亚型的治疗中。这提供了一个出色的平台,可以进一步扩展全身疗法的益处。尽管进行了充分的临床前和临床研究,但尚未出现可以有效降低耐药性的分子靶向联合策略。因此,将需要进行更多的临床研究,如ALK主规程,以通过顺序的分子引导疗法解决预期的靶点耐药机制。同样,海外医疗网继续努力确定如何在EGFR的背景下,通过对可用药物进行正确的测序获得最大的收益突变的肿瘤。此外,应根据可用的临床前数据,进行常规和实验策略的多次前期组合研究分子工具需要进行整合和验证,以作为有益的替代标志物,以便快速确定有前途的途径。
   靶向药物测序的合理策略要求对治疗耐药性的分子相关性有更深的了解。针对肿瘤异质性,耐药性降低的耐药性克隆和持久性亚克隆将在提高生存率方面提供最大的益处。前期策略,如靶向药物与化疗,MEK抑制,抗血管生成和促凋亡药物的组合,是有前途的研究途径。尽管在酪氨酸激酶突变驱动的NSCLC的前期设置中单药检查点阻断几乎没有益处,但已经出现了超出第三线和组合的活性信号,这些信号需要等待验证才能进入临床实践。当然,仍然非常需要进一步研究以扩展海外医疗网当前策略的优势,分子检测,分类,靶向和基于ctDNA的监测的出现已经产生了巨大的好处。基于对耐药分子机制的透彻了解,对靶向药物进行正确的测序可以使海外医疗网的许多NSCLC患者获得延长且在功能上有意义的生存期。
 
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  海外医疗在国外发展较为成熟,比如在欧美等医疗技术发达国家,很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员,就医流程和模式都已相对成熟。在国内,海外医疗虽然还属于新兴行业,但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
  从中国经济发展水平和消费能力预测,未来10年时间,海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力,有可能超过数百亿美元。
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