哥伦比亚大学医学中心科学家的一项新研究指出了脑胶质瘤四级胶质母细胞瘤的遗传原因，并发现靶向FGFR-TACC产生的蛋白质的药物可以显着减缓小鼠胶质母细胞瘤的生长。纽约 - 哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的研究人员发现，一些胶质母细胞瘤是最常见和侵袭性的原发性脑癌，是由两个相邻基因融合引起的。该研究还发现，针对这种遗传畸变产生的蛋白质的药物可以显着减缓小鼠胶质母细胞瘤的生长。该研究结果发表在今天的“科学”杂志的网络版上。
　　 “我们的研究结果非常重要，”CUMC病理学和神经病学教授，纽约长老会医院/哥伦比亚大学医学中心Herbert Irving综合癌症中心（HICCC）的研究负责人Antonio Iavarone说。“从临床角度来看，我们已经确定了一种高难度的脑癌可药物靶标。从基础研究的角度来看，我们发现了肿瘤起始突变的第一个例子，它直接影响细胞如何分裂，导致染色体不稳定。这一发现对于了解脑胶质瘤四级胶质母细胞瘤以及其他类型的实体肿瘤具有重要意义。“
　　 在所研究的肿瘤中仅观察到3％的这两种基因的融合，因此基于这种特定遗传畸变的任何治疗仅适用于一小部分胶质母细胞瘤患者。“我们不太可能找到负责大多数胶质母细胞瘤的基因融合体。但我们或许可以发现其他一些基因融合，每种基因融合都占一小部分肿瘤，每种都有自己特定的治疗方法，“共同资深作者，医学博士，CUMC病理学和儿科学副教授Anna Lasorella说。并且是哥伦比亚干细胞计划和HICCC的成员。
　　 脑胶质瘤四级胶质母细胞瘤是由星形胶质细胞产生的肿瘤，星形细胞构成大脑的支持组织。由于星形胶质细胞迅速繁殖并且由大的血管网络支持，因此胶质母细胞瘤通常是高度恶性的。据估计，这些肿瘤每年影响美国约10,000人。脑胶质瘤四级胶质母细胞瘤通常通过手术治疗，然后进行放疗和化疗。然而，这种疾病总是致命的，诊断后中位生存期约为14个月，即使采用积极治疗也是如此。Glioblastomas在2009年夺走了参议员爱德华肯尼迪和纽约大都会队的全明星接球手加里卡特的生命。
　　 在胶质母细胞瘤中观察到几种常见的单基因改变。“然而，针对这些改变的疗法并未改善临床结果，很可能是因为他们系统地未能根除肿瘤'成瘾'的蛋白质，”Iavarone博士说。
　　 Iavarone博士及其同事怀疑胶质母细胞瘤可能对基因融合产生的蛋白质上瘾。这种融合与其他癌症有关，特别是慢性髓性白血病（CML）。诺华公司药物格列卫（伊马替尼）针对一种负责CML的融合蛋白，已被证明在预防该疾病方面非常有效。
　　在目前的研究中,CUMC的研究人员对来自9名患者的脑胶质瘤四级胶质母细胞瘤进行了遗传分析，专门研究基因融合。他们观察到的最常见的融合涉及基因FGFR（成纤维细胞生长因子受体）和TACC（转化酸性卷曲螺旋）。
　　 虽然每个基因在细胞中发挥特定作用，但有时DNA中的错误导致两个普通基因融合成一个单一的实体，具有可导致肿瘤的新特征，“共同资深作者Raul Rabadan博士，助理教授说。在生物医学信息学系和计算生物学和生物信息学中心，哥伦比亚系统生物学倡议。
　　 “我们开发了一种分析细胞基因组材料的新方法，”他说。“首先，我们从几个样本中查看脑胶质瘤四级胶质母细胞瘤基因组的片段，然后我们将分析扩展到由国家癌症研究所赞助的癌症基因组图谱项目中的大量胶质母细胞瘤。”
　　 研究人员发现，FGFR-TACC产生的蛋白质通过破坏有丝分裂纺锤体起作用，有丝分裂纺锤体是指导有丝分裂的细胞结构（将细胞分裂成两个相同的子细胞）。“如果这个过程发生不正确，你会得到不均匀的染色体分布。这种被称为非整倍性的病症被认为是肿瘤发生的标志，“Iavarone博士说。当FGFR-TACC被引入健康小鼠的脑细胞时，90％的动物出现侵袭性脑肿瘤，证实这种基因融合可导致胶质母细胞瘤。
　　 在另一项实验中，给予患有这种形式的脑胶质瘤四级胶质母细胞瘤的小鼠一种抑制FGFR激酶的药物，FGFR激酶是由FGRF-TACC产生的蛋白质必需的酶。与未接受该药物的对照组相比，该药物被发现可防止异常有丝分裂和双倍存活时间。
　　 Iavarone博士目前正在建立一个合作研究小组，包括全国各地的CUMC和其他脑肿瘤中心，进行FGFR激酶抑制剂的试验。这些药物（用于治疗其他形式的癌症）的初步试验表明，它们具有良好的安全性，可加速胶质母细胞瘤患者的检测。
　　 “这项工作是传统和计算实验室之间持续合作的结果。两种方法之间的协同作用使我们能够以高通量方式解决复杂的生物学问题，为胶质母细胞瘤的基因组提供全局视图，“Rabadan博士说。