胶质瘤占所有脑肿瘤的32％和所有恶性脑肿瘤的80％。死亡率是先进胶质瘤（胶质瘤的60％）高，且患者的胶质母细胞瘤（GBM），有4.7％的存活率为5年。除电离辐射外，胶质瘤尚无确定的环境危险因素。什么人易患胶质瘤呢？胶质瘤的病因学涉及各种环境因素，但大多数研究结果不一致，这表明遗传学和基因组学对这种破坏性疾病易感性的重要性。一些罕见的遗传综合征，如I型神经纤维瘤病，与神经胶质瘤风险有关，和阳性家族史与神经胶质瘤，的2倍高风险相关联支承为遗传成分到神经胶质瘤中的作用。在全基因组关联研究（GWAS）中已经鉴定了许多遗传区域。虽然GWAS的最新发现揭示了与神经胶质瘤风险相关的重要区域，但GWAS固有的不可知方法以及对多重比较的严格调整留下了其他易感区域仍待发现的可能性。鉴于胶质瘤缺乏明确的原因，了解遗传易感性将为揭示这种致命癌症背后的生物学机制的进展提供新的见解和机会。
　　 对于什么人易患胶质瘤，在基因层面做了一个研究。在GWAS中，在基因组中测试了大量单核苷酸多态性（SNP）标记。由于GWAS需要进行多重比较调整，因此通过借用额外的生物信息来提高测试SNP效应的统计功效已引起人们的极大兴趣。对GWAS的一个主要批评在于其不可知风格：在标准GWAS分析中没有编码任何生物学知识。为了解决这些限制，已经提倡SNP集分析将生物信息整合到统计分析中并减少测试次数。分析使用由物理位置分组SNP套已经显示比标准单SNP具有更好的性能在重新分析所述乳腺癌GWAS数据集的分析。SNP，也可以根据生物功能分组为一组，并在研究皮肤癌，已经利用膀胱癌和肺癌。通过减少测试次数并将生物学知识纳入分析，SNP-set方法为追求遗传关联分析提供了生物学相关的替代方法。然而，这种方法尚未应用于神经胶质瘤。
　　 表达数量性状基因座（eQTL）是与基因表达相关的SNP。一些研究已经使用不同的方法将eQTL数据纳入GWAS。一些研究使用eQTL对SNP进行预过滤或优先排序：据报道，关注eQTL SNP的基底细胞癌的GWAS ; 骨质疏松症GWAS使用eQTL重新确定全基因组扫描结果的排名优先级。其他研究侧重于GWAS和eQTL分析之间的重叠：哮喘GWAS显示17q21的易感位点也是ORMDL3基因的eQTL 。还有一些人发现eQTL富含与性状相关的SNP; 还发现eQTL SNP在2型糖尿病的常见易感位点中富集，在国家人类基因组研究所收集的在线数据库中，有 双相情感障碍， 淋巴细胞计数， 已发表的GWAS SNP。这些研究表明整合eQTL到GWAS分析的承诺。
　　 目前，现有方法旨在使用不同策略重叠SNP-疾病（GWAS）和SNP-表达（eQTL）关联，但是在先前的研究中尚未直接检查SNP与表达的关联是否确实有助于疾病风险。已经开发了统计方法来联合分析SNP和基因表达数据，条件是两种数据类型都是从相同的个体收集的。然而，当GWAS和eQTL研究在不同科目进行如何分析整合遗传和转录组数据仍然是一个挑战。在这里，我们引入一个新的分析框架，利用一种新的统计方法，通过整合GWAS和eQTL研究来联合分析SNP和基因表达数据。
　　 我们注意到TCGA的结果应该谨慎解释，因为TCGA的集合来自肿瘤DNA，GWAS和eQTL集合来自正常DNA。因为基因表达在肿瘤发展后被描述，所以这种差异表达可以来自诱导癌发生的因果基因或反应基因，其表达改变继发于癌症发展。肿瘤的基因表达由2个部分组成：因果基因表达和活性的基因表达。由于GWAS和eQTL集合均来自非肿瘤DNA，我们假设预测的转录组更可能代表因果基因表达而非反应性基因表达。4个基因，SLC2A9，LIME1，STMN3和具有未通过TCGA数据验证的估计表达的VNN3可能是由于因果（在iGWAS数据中）和反应性（在TCGA数据中）表达的差异，或者仅仅是假阳性。此外，eQTL数据估计的GWAS受试者的转录组数据的有效性依赖于以下假设：eQTL受试者代表GWAS受试者，调节年龄，性别和种族/人口分层。还使用低级别胶质瘤肿瘤进行探索性分析以验证DRD5和WDR1（补充部分IV）。我们期望来自TCGA的集合倾向于提供更保守的验证，即，由于其与反应性基因交织，我们可能会错过因果信号。
　　 什么人易患胶质瘤？总之，我们确定了4种新的胶质瘤易感基因：DRD5，NOMO1，PDXDC1和WDR1，并使用整合基因组分析iGWAS构建了基于基因型的胶质瘤风险基因标记。iGWAS方法整合了多平台基因组数据，即SNP和基因表达数据以及不同的遗传关联研究（即eQTL研究和GWAS）。iGWAS具有识别生物学合理结果和提高统计学效力的优势，这使其成为重新审视现有GWAS数据的有前景的策略，该数据识别具有转录功能的新疾病易感基因。