该策略基于通过不同机制导致癌细胞破坏的基因的选择性转移。该概念类似于GDEPT，但在这种情况下，效果不依赖于任何外源性药物。这在某些情况下可能是有利的，但另一方面，它缺乏药理学调节细胞毒性的可能性。这意味着该系统主要依赖于使用特异性表面配体或启动子将基因转移和表达靶向癌细胞。对于α甲胎蛋白（AFP）和TERT启动子已经被用于控制在HCC细胞，但这些处理在相关动物模型中的毒性是不清楚。或者，致死基因的作用机制可以提供一些肿瘤特异性。这是TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）的情况。与TNF配体家族的其他成员不同，如FASL和TNF-α，TRAIL优先诱导癌细胞凋亡，并可能降低肝毒性。TRAIL的细胞外结构域作为可溶性细胞因子（sTRAIL）起作用并诱导癌细胞在远离生产细胞的位置处凋亡。事实上，表达与人胰岛素信号肽融合的sTRAIL的AAV载体已经显示在口服或腹膜内给予载体后对皮下肝癌异种移植物具有有效的抗肿瘤作用。在没有显着肝毒性的情况下实现了该全身效应对于TRAIL的表达开发的其他载体包括第一代，并与癌细胞。有趣的是，腺病毒E1A蛋白使细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡敏感。
　　旨在引发针对肿瘤的免疫应答的基因转移是癌症基因治疗领域中最广泛使用的策略之一。它基于观察到癌细胞改变其特征和环境以避免被检测和排斥。如果这可以逆转，免疫系统的特异性和系统性提供了控制原发肿瘤和阻止其传播的可能性，这是所有肿瘤治疗的最终目标。广泛的免疫治疗方法可以分组如下。细胞因子是免疫系统功能的关键介质。它们已被广泛用于刺激针对肿瘤的免疫反应，包括白细胞介素;干扰;肿瘤坏死因子α;粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），和别的。它们对免疫系统的不同细胞组分的影响及其对内源因子表达的影响是极其复杂的。大多数这些细胞因子不具有内在的肿瘤特异性作用，但如果仔细控制剂量，位置和时间，它们可以增强对肿瘤的不稳定免疫应答。例如，白细胞介素-12（IL12）促进了T辅助细胞1型（Th1）时具有细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK），具有抗血管生成作用。这些作用在很大程度上取决于IFN-γ的诱导。重组IL12的全身给药显示出对人类具有潜在的抗肿瘤作用，但观察到严重的毒性，并且放弃了这种治疗方式。基因治疗载体的使用使得IL12表达定位于肿瘤，特别是如果使用具有肝向性的载体，例如来自腺病毒的载体。这一战略对肝癌的不同动物模型中的抗肿瘤作用已被证实由几组。在相当大比例的病例中实现肿瘤根除和免疫保护以防复发，包括在同系动物中植入肿瘤和在大鼠中化学诱导的HCC。这些结果导致了I期临床试验，证明了肿瘤内注射表达IL12的第一代腺病毒载体在原发性和转移性肝癌患者中的安全性和可行性。使用这些载体，IL12的表达非常低且是短暂的。没有观察到完全反应，但在该试验中，肝癌晚期患者的结果优于其他组织学组。基于这些结果，正在研究载体的改进。携带用于表达IL12的肝特异性诱导系统的高容量腺病毒载体的使用允许细胞因子响应于诱导物米非司酮的长期表达。使用该载体，可以调节细胞因子表达的水平和持续时间，以达到抗肿瘤效果并避免毒性。通过使用IL12的一种形式可以实现进一步的改善，其中p35和p40亚基使用短接头肽在单个蛋白质中融合。在携带HCC的大鼠中进行的实验表明，当使用等效的腺病毒载体在肿瘤内递送基因时，单链IL12的效力比天然蛋白质高约1000倍。
　　 值得特别关注的其他细胞因子是TNF-α和IL24（也称为mda-7）。这些分子已经表现出对HCC，以及正在进行的临床试验表明在其他恶性肿瘤中的潜在治疗作用在人体。IL24特别有前景，因为除了免疫调节活性外，它还能优先诱导癌细胞凋亡。考虑到免疫应答激活的自然机制，应结合促炎细胞因子和共刺激信号以实现有效反应并避免无反应。附件信号可能已经存在于肿瘤中，但是当IL12与41BB激动剂或B7.1一起转移到HCC动物模型中时，有证据表明抗肿瘤作用增强。瘤内注射表达CD40L的腺病毒载体在大鼠模型中对大部分预先存在的肝癌晚期实现肿瘤根除。该分子通常在活化的T细胞上表达，并与抗原呈递细胞表面上的CD40相互作用。
　　与高水平的单一细胞因子的表达相比，不同细胞因子的组合可能更有效且毒性更低。当局部表达两种分子时，注射表达IL12和IP-10（干扰素-γ诱导蛋白-1）的腺病毒载体在结肠癌的鼠模型中发挥协同抗肿瘤作用。这与“吸引和激活假说”一致，其中需要免疫刺激（IL12）和化学引诱因子（IP10）的共定位。一些临床前数据表明IL15可以增加IL12对HCC模型的抗肿瘤作用。有趣的是，这可能发生在没有IFN-γ功能的情况下。提出用于治疗HCC的其他组合包括IL12+GM-CSF，IL12+MIP3α和IL21+IL15。共表达单个细胞因子的替代方案是融合蛋白的构建。与用单个细胞因子处理的大鼠相比，使用逆转录病毒载体来递送IL2/IL12融合基因并证明携带肿瘤的大鼠的存活率提高。细胞因子的抗肿瘤作用可以通过使用HSV-TK等GDEPT其它基因治疗方法来增强，由所采用的腺病毒或逆转录病毒载体用于HCC模型[基因递送几组所证实。