对肝癌晚期的替代治疗线的发现是一个迫切的未满足的需求。索拉非尼治疗非常昂贵，医疗成本已成为全球政府和患者面临的主要问题之一。因此，在卫生资源有限且HCC发病率高的国家，必须进行成本效益分析，以显示索拉非尼的总体优势。一项中国研究显示，最佳支持治疗（BSC）组患者的总费用为897美元，而索拉非尼组的总费用为19495美元。其次，索拉非尼经常停用索拉非尼治疗后疾病进展的患者。在II期或甚至III期研究中已经探索了许多化合物和组合。然而，这些都没有被证明是比如索拉非尼一线治疗，也不是优于在第二行研究，以安慰剂。
　　 SHARP试验的结果是开辟肝癌晚期全身治疗方法的里程碑。然而，在超过安慰剂存活益处方面有限的结果表明，更有效的第一线治疗，需要。在第三阶段SUN试验中，舒尼替尼（一种抑制所有血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体的多激酶抑制剂）与肝癌晚期患者的索拉非尼（400mg）进行了比较，中位OS显着缩短了舒尼替尼组（7.9movs10.2mo），而TTP无显着差异（4.1movs3.8mo，分别使用舒尼替尼和索拉非尼）。值得注意的是，舒尼替尼与严重不良事件有关，尤其是出血。由于徒劳无益和安全原因，该试验提前终止。Brivanib是血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子受体的双重抑制剂。已经进行了一项随机III期临床试验，以评估该药物作为一线治疗的作用。BRISK-FL研究比较了brivanib与索拉非尼治疗肝癌晚期患者的比较。该试验未能达到改善OS的主要终点（对于brivanib为9.5mo，对索拉非尼为9.9mo）或其他终点，包括客观缓解率，TTP（4.2movs4.1mo）或疾病控制率。
　　 Linifanib是另一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，与索拉非尼相比，已被评估为一线治疗。Linifanib抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体家族的成员。在LIGHTIII期试验中，将linifanib与索拉非尼进行比较，以确定无先前全身治疗的肝癌晚期患者的疗效和耐受性。然而，linifanib组中位OS为9.1mo，索拉非尼组为9.8mo，尽管与索拉非尼相比，使用linifanib的TTP较长（5.4movs4.0mo，P=0.001）。因此，该试验未能达到其主要终点，安全性结果有利于索拉非尼，因为使用linifanib时，3/4级或导致停药，剂量中断或减少的严重不良事件更为常见。
　　 厄洛替尼是一种口服活性，有效和选择性的人表皮生长因子受体抑制剂，其基因扩增已在HCC中报道，尽管最近的大规模结果表明这种情况发生在有限数量的病例中。这种药物在III期临床试验，其中用索拉非尼和安慰剂的第一线治疗的有效性和安全性测试VS组合索拉非尼/厄洛替尼治疗肝癌晚期。这项试验未能达到其主要终点，即在OS，改善，中位值，其中分别在索拉非尼联合厄洛替尼的手臂9.5莫VS索拉非尼加安慰剂组8.5个月。此外，中位TTP（3.2movs4.0mo）在两组之间没有显着差异。索拉非尼/厄洛替尼组的不良事件退出率较高。关于药物组合，一项在Child-PughA患者中进行的随机II期试验，比较多柔比星加索拉非尼或单用阿霉素，联合治疗导致更长的中位TTP（6.4movs2.8mo，P=0.02），OS（观察到13.7movs6.5mo，P=0.006）和无进展生存期（6.0movs2.7mo，P=0.006）。
　　最近一项比较索拉非尼与索拉非尼联合多柔比星的III期研究结果最近以抽象形式呈现。向索拉非尼中添加阿霉素导致更高的毒性，并且没有改善OS或无进展存活。在另一项II期研究中，与单用索拉非尼相比，索拉非尼和吉西他滨/奥沙利铂的一线联合治疗并未导致更长的OS或无进展生存期，尽管主要终点（4-mo无进展生存率>50％）为达到。传统的细胞毒性化疗已在亚洲进行的第一线III期试验中进行了研究，并比较了奥沙利铂/氟尿嘧啶与阿霉素的作用。FOLFOX的显着益处发现在无进展生存期，而OS仅在事后分析中显着（6.5movs4.9mo）。索拉非尼联合其他化疗方案，例如。吉西他滨/奥沙利铂或卡培他滨/奥沙利铂目前正在II期研究中进行研究。虽然细胞毒性化疗和索拉非尼的组合仍在临床试验中进行评估，但这种组合似乎并不特别有希望。谁失败一线全身治疗的患者被认为具有不良预后，和二线试验是必要的。Brivanib也在BRISK-PS（brivanib-postsorafenib）试验中进行了调查，其中比较了brivanib和安慰剂对在索拉非尼上/后或不耐受索拉非尼的患者。虽然在brivanib组中TTP显着长于安慰剂组（4.2mo对2.7mo），但未达到研究的主要终点，因为与brivanib和安慰剂相比，没有观察到OS的差异（分别为9.4和8.2mo）。根据与预后较好相关的一些参数，患者招募失衡，偏向安慰剂组，可能导致BRISK-PS试验失败。
　　 人类抗血管内皮生长因子受体2抗体ramucirumab最近在与安慰剂相比的二线III期研究。ramucirumab组的中位OS为9.2mo，安慰剂组为7.6mo（P=0.14），因此未达到研究的主要终点。然而，亚组分析显示甲胎蛋白升高的患者可以从这种治疗中受益。因此，一项3期安慰剂对照试验测试ramucirumab作为基线甲胎蛋白升高患者的二线治疗目前正在招募患者，clinicaltrials.gov，2016年4月25日访问）。同样，对索拉非尼作为一线治疗失败的患者施用依维莫司并未导致OS优于安慰剂（7.6movs7.3mo）。已经在I-II期试验中测试了其他哺乳动物雷帕霉素抑制剂靶点，但已报道了相互矛盾的结果。