肝肿瘤的初始阶段的特征在于缺氧，这是导致VEGF释放以增加肿瘤血管形成的病症。同时，免疫细胞通过释放炎症介质，包括白细胞介素-1α（IL-1α），IL-1β，肿瘤坏死因子-α和前列腺素E2，促进血管形成过程的活化。HCC是高度血管化的肿瘤。然而，形成的用于冲洗肿瘤块的新血管存在异常，例如曲折血管和正弦毛细血管化。肿瘤血管具有不完整的基底膜和不完整的周细胞覆盖。同时，也发生了先前存在的淋巴管的淋巴管生成，增殖和萌芽。淋巴管生成受淋巴管生成因子的严格调控，如VEGF-C和VEGF-D，从肿瘤和基质细胞中释放出来。VEGF-C和VEGF-D分别与淋巴细胞中的VEGFR-2和VEGFR-3相互作用。VEGFR-2负责血管扩张，而VEGFR-3对淋巴管生成发芽至关重要。然而，VEGF-A可能与VEGFR-3相互作用。此外，静脉和淋巴管内皮细胞表达神经毡蛋白-2（Nrp-2），这种蛋白质最近与淋巴细胞的存活和迁移有关。另一方面，Nrp-2不参与静脉或淋巴细胞增殖。肿瘤相关淋巴管表达基质细胞衍生因子1（CXCL12），肿瘤细胞表达CXCL12受体，称为CXC趋化因子受体4（CXCR4）。肿瘤细胞在缺氧条件下上调CXCR4。然而，缺氧促进转移细胞迁移到肿瘤引流淋巴结中。内皮细胞和淋巴细胞存活和细胞增殖促进肿瘤转移。事实上，高密度的血管和淋巴管与高患者致死率相关。
　　 免疫细胞在癌症中的作用是有争议的，因为它们可以在其初始阶段消除肿瘤细胞，但是，由于它们产生氧化应激和DNA损伤，它们也可能促进癌症的发展。
　　 一项小型队列研究显示，病毒性肝炎患者中性粒细胞水平高，淋巴细胞水平低。这已被提议作为确定初始发育HCC阶段的替代参数，因为中性粒细胞是第一种与肿瘤细胞相互作用的免疫细胞。位于肿瘤块中的嗜中性粒细胞负责促进炎症和促进肿瘤进展。在同一项研究中，作者发现血液中的血小板水平很高。这种关联可能是由于血小板负责激活中性粒细胞，使中性粒细胞通过血管迁移而引起的。另一项独立研究显示，抗血小板治疗的风险较低。此外，血小板是增强CD8+T淋巴细胞积聚和介导免疫损伤，加剧微炎症的关键效应物。
　　 肿瘤浸润性T细胞受VEGF-A和VEGF-C调节，以及它们释放到肿瘤微环境，细胞增殖表型和活性。巨噬细胞负责消化包括癌细胞在内的组织中的所有受损细胞。然而，由来自肿瘤微环境的炎性细胞因子激活的巨噬细胞表达PD-L1蛋白。这导致他们采用抑制性巨噬细胞表型，避免肿瘤特异性T细胞免疫和增加HCC进展。由肿瘤微环境激活的这些巨噬细胞表达肿瘤坏死因子α（TNF-α），其在其表面诱导c-Met表达。这些巨噬细胞也表达MMP-9，这增加了HCC肿瘤微环境的重塑。成纤维细胞是微环境中的重要细胞群，并且在肿瘤细胞进展和转移中具有突出的作用。成纤维细胞在肿瘤微环境中具有关键功能：（1）ECM的合成和重塑;（2）释放多种细胞因子和趋化因子，促进炎症，血管生成和上皮细胞分化。肿瘤相关成纤维细胞获得由转化生长因子-β（TGFβ）诱导的修饰表型，并成为肝祖细胞癌细胞（HPC）。HPC具有根据其微环境刺激而分化为几种细胞的能力。在肿瘤微环境的影响下，HPCs获得遗传和表观遗传突变，诱导它们从HPC转变为癌干细胞（CSCs）。CSC能够通过自我更新来维持自身，并通过分化产生特定组织的成熟细胞，支持肿瘤细胞增殖。同样，已提出CSC是HCC的克隆性核心，维持原发性肿瘤，赋予药物抗性，促进转移，并促进血管生成。上文在本节中描述的所有阶段，细胞渗入，细胞-细胞相互作用，氧化应激，细胞因子和释放到肿瘤微环境中的蛋白酶引起ECM中的变化和失调。ECM的失调的特征在于增加纤连蛋白，纤维状I型和II型胶原沉积到肝脏中。这种ECM失调降低了肝脏的可塑性，增加了ECM的僵硬度，细胞存活率和肿瘤细胞的细胞增殖。这些过程由整联蛋白信号传导途径，如α介导的1β1和α2β1。此外，ECM增加免疫细胞的活化和分化，促进血管生成，并激活组织侵袭。
　　 表明肠道细菌和Toll样受体4（TLR4）成分的易位可通过门静脉循环到达肝脏。两种成分均促进肝脏炎症，增加生长因子的分泌，例如来自肝星状细胞的表皮调节素，并促进ECM的合成。这种情况可以增强纤维化和肝癌晚期的发展。微环境不仅为发展癌细胞的不受调节的细胞增殖特性创造了有利条件，而且还影响了它们对药物的敏感性并促进转移。基质细胞递送的HGF被描述为赋予分子靶向药物抗性的关键因子。
　　 只有2％的人类基因组编码蛋白质，并且大多数转录组包含非编码RNA（ncRNA）。ncRNA具有调节功能，可根据其序列长度，微RNA（miRNA），小核仁RNA（snoRNA），小干扰RNA（siRNA），长非编码RNA（lncRNA）和非常长的基因间ncRNA（vlincRNAs）进行分类。）然而，还有其他分类基于与注释蛋白质编码基因的关联，与已知功能的其他DNA元素的关联，蛋白质编码RNA相似性，与重复的关联，具有生化途径或稳定性，序列和结构保守性，表达不同生物状态，亚细胞结构，并基于功能。独立于分类标准，ncRNA在遗传和表观遗传调控中具有生理相关性，例如控制染色质重塑，基因转录，蛋白质转运和代谢。
　　在许多其他病理生理过程中，miRNA的失调与细胞信号传导途径的改变相关，所述细胞信号传导途径在控制细胞侵袭，增殖和转移中起重要作用。例如，miR-26a。在肝癌晚期中表现为肿瘤抑制因子，但它在肺癌中表现出致癌特性。这些观察表明，微环境还确定miRNA在癌症。在23个肝脏活组织检查中，在肿瘤和相邻的非肿瘤组织之间进行的RNA测序研究显示57个lncRNA具有差异表达。组蛋白乙酰化，甲基化，磷酸化，SUMO化和泛素化是与表观遗传过程密切相关的翻译后修饰（PTM）。这些PTM通过修饰DNA压缩水平或转录机制的募集来负责基因的诱导或抑制。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是从组蛋白尾氨基酸中去除乙酰基，降低基因表达的蛋白质家族。这个蛋白家族在HCC中过表达。事实上,人类HCC标志是H4K16中乙酰化的丧失,以及EZH2甲基化酶对H3K27甲基化的增加。此外，EZH2可以抑制miR-622的表达，从而增加HCC的严重程度。SET8是通过与PCNA偶联而进行S期进展所需的特异性H4K20甲基化酶。SET8失调已在人类HCC中被描述。组蛋白高甲基化也与基因表达降低有关。
　　 另一方面，组蛋白乙酰转移酶（HAT）是蛋白质家族，其将乙酰基团添加到组蛋白氨基酸中，诱导DNA菌株的松弛，并随后上调基因表达。在肝脏中，异生素如酒精可以通过产生活性氧（ROS）和消耗S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平来改变表观遗传状态。这促进了H3K9乙酰化并改变了几种miRNA的表达。在微生物群和病毒感染的肝的变化也可以修改DNA甲基化，改变的基因表达。