肝癌和胆管癌的发病率，其中肝细胞癌（HCC）是最常见的类型，在过去10年中有所增加。在美国，预计2016年将报告39,230例病例，其中27,170例死于肝癌晚期。这些统计数据表明，肝脏和胆管癌是所有年龄段患者中癌症相关死亡的第五大原因。这种疾病在男性中比女性多三倍。面对这些统计数据，多学科团队在肝癌晚期患者的诊断和治疗方面取得了重大进展，主要集中在预防，早期诊断和干预领域，从而不断提高这些患者的生存率。肝细胞肿瘤代表一系列复杂的病因，可影响预后。已经确定了该疾病的多种原因，包括乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染，酒精性肝硬化，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和黄曲霉毒素B1暴露。大多数这些病症通过肝硬化的共同途径引发肝组织向HCC的致癌转化，尽管乙型肝炎病毒（HBV）感染可能导致HCC而不存在肝硬化。加上这种复杂性，鉴于HBV相关肿瘤的发病率在男性和绝经后女性中最高，因此HBV感染对发生HCC风险的影响存在性别差异。这种效应可能是由于雌激素通过调节炎性细胞因子和减少病毒RNA转录而发挥的保护作用。
　　 重要的是，这些不同风险因素的发病率在世界各地各不相同，这影响了不同国家的监测和治疗计划。例如，美国患者更容易患NASH，而中国患者更容易感染HBV。除了HCC的多种病因之外，已经鉴定了导致肝细胞肿瘤形成的几种不同的基因组途径。迄今为止，与端粒维持，细胞周期控制，WNT-β-连环蛋白信号传导，氧化应激，表观遗传/染色质重塑，AKT-mTOR-MAPK信号传导和血管生成相关的途径已经涉及从健康组织到肝细胞肿瘤的进展。因此，HCC患者代表具有多种病因和一系列表现的异质性组。鉴于可获得的治疗范围，疾病严重程度在为该群体选择治疗方案中起关键作用。在确定任何给定患者的最佳治疗过程时，必须考虑肿瘤大小和位置，肝外扩散和血管侵犯。
　　 HCC的复杂性导致了复杂的分期系统和一套管理指南的发展。巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统通常用于指导HCC患者的治疗，通过一系列基于患者疾病程度的经过验证的治疗建议。根据这些指南，非常早期（BCLC0）或早期（BCLCA）疾病的患者可考虑进行潜在的治愈性治疗，例如消融，切除或肝移植。局部治疗，包括化疗栓塞或放射性栓塞，是中期HCC（BCLCB）患者的推荐治疗方法，这些患者存在更多晚期疾病，包括存在大的多结节性疾病，Child-PughA或B状态和东部合作肿瘤学组（ECOG）表现状态（PS）0。一旦患者表现出大量门静脉侵犯，肝外扩散，Child-PughA或B状态，以及ECOGPS1-2（即BCLCC），酪氨酸激酶抑制剂的全身治疗（TKI）索拉非尼是推荐的治疗选择。使用Child-PughC状态和ECOGPS3或4，即使具有BCLC分期系统提供的益处，也需要进一步改进以解决其局限性并改善HCC患者的治疗。例如，患者可能被归类为Child-PughA或B，但由于其他临床重要事件（例如自发性细菌性腹膜炎发作，静脉曲张出血，低钠血症，肾功能不全或营养不良）而预后较差，这些事件未被这种分类。患者也可能被归类为Child-PughC但满足米兰标准，因此应考虑进行肝移植而不是最佳支持治疗。未来改进BCLC分期系统的努力还应将分子谱和生物标记纳入当前算法，以更有效地指导临床决策。此外，索拉非尼推荐用于BCLCC状态的患者，是第一种在无法切除的HCC患者中显示疗效的全身治疗，并且一直是该人群的主要治疗方法。到目前为止，在大型3期试验中，没有其他药物在第一线证明是优越的。索拉非尼治疗进展的患者选择有限;然而，来自RESORCE试验的最新数据表明，瑞格非尼对索拉非尼进展的HCC患者有效。Nivolumab是一种抗PD-1单克隆抗体，刚刚被FDA批准用于先前接受索拉非尼治疗的肝癌晚期患者，在1/2期试验中显示出有希望的疗效和安全性。SHARP试验是第一项证明全身治疗无法切除的HCC患者疗效的研究。在该试验中，602名未接受全身治疗的患者以1：1的比例随机分配至400mg剂量的小分子多激酶抑制剂索拉非尼，每日两次或安慰剂。继续治疗直至放射学或症状进展，出现不可接受的AE或死亡;没有允许从安慰剂到索拉非尼的交叉。
　　 结果表明：相对于安慰剂组的索拉非尼组中的显著较长位总生存（OS）（10.7对比7.9个月，0.69的HR[95％CI，0.55-0.87]，P<0.001;。在随机分组后1年，44％的索拉非尼患者存活，而安慰剂组患者为33％。索拉非尼组的中位进展时间（TTP）也较长（5.5对2.8个月），其中62％的索拉非尼治疗患者在4个月时无进展，而安慰剂组为42％。两组之间的症状进展时间没有明显差异。该试验的进一步分析表明，索拉非尼的益处仍然存在于丙型肝炎（HCV）感染患者亚组。167例抗-HCV抗体阳性的患者，索拉非尼中位OS（14.0vs7.4个月），TTP中位数（7.6vs2.8个月）和疾病控制率（DCR，44.2vs29.6％）均较高而不是安慰剂组。在SHARP试验中两组的AE相对较常见，尽管大多数是1级或2级但是，腹泻，体重减轻，手足皮肤反应（HFSR），脱发，厌食和发音困难的发生频率更高。索拉非尼治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者。在索拉非尼组中，26％的患者有剂量减少，44％的患者由于AE导致剂量中断。
　　 通过对亚太地区患者进行的另一项3期试验，进一步支持索拉非尼在该人群中的使用。结果显示，索拉非尼治疗组患者的中位OS为6.5个月，而安慰剂组为4.2个月（HR0.68[95％CI0.50-0.93]，P=0.014）。索拉非尼组的中位TTP也显着延长。根据SHARP和亚太地区试验的结果，索拉非尼已获得世界各地监管机构的批准，并成为仍具有合理肝功能的晚期无法切除的HCC患者的标准全身治疗（Child-PughAB）。除了SHARP和亚太地区的试验外，还进行了一项非介入性研究GIDEON，以进一步评估索拉非尼在现实环境中的有效性，为索拉非尼在第一线的使用提供额外支持。已经进行了额外的3期研究以检验其他新的一线治疗;然而，到目前为止，所有人都未能达到他们的主要疗效终点。舒尼替尼是多种酪氨酸激酶的抑制剂，与1074例未接受全身治疗的HCC患者的索拉非尼进行了比较。该试验在第一次中期分析后终止，当舒尼替尼组中位OS显着短于索拉非尼组时（7.9对10.2个月;HR1.30[95％CI，1.13-1.50]，P=0.0014），所有预先计划的分层组之间的差异是一致的。此外，无进展生存期（PFS）和TTP两者之间没有差异。舒尼替尼组432名患者（82.1％）和索拉非尼组402名患者（74.2％）发生3级或4级AE。索拉非尼患者更容易因AEs而减少剂量（35.1％对30.0％），但舒尼替尼患者更可能暂时停止治疗（76.6％对58.7％）。其他新型小分子与索拉非尼在第一线进行了比较，包括BRISK-FL研究中的血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子受体抑制剂brivanib。本研究纳入了1155名随机分组（1：1）的患者，以评估与索拉非尼相比的brivanib非劣效性。然而，尽管OS有相似之处，但该试验未显示出brivanib的非劣效性。客观缓解率（ORR）和DCR也未显示出比索拉非尼有所改善。使用brivanib时，由于AEs导致的停药率高于索拉非尼（43％对33％），尽管两组中剂量中断率相同（58％）。在LIGHT研究中，当1035例HCC患者将VEGF和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）抑制剂linifanib与索拉非尼进行比较时，结果模式略有改变。与上述其他试验一致，使用linifanib相对于索拉非尼，中位OS（主要终点）没有显着改善。然而，与索拉非尼相比，linifanib显示出中度更长的TTP，PFS和ORR（10.1对6.1％）。由于AEs，linifanib组患者停止治疗的可能性显着高于索拉非尼组（36.3％对25.4％），并且剂量减少在linifanib患者中更为常见。
　　 第一线的调查并不仅限于单药治疗方案;SEARCH研究评估了索拉非尼有或没有厄洛替尼（一种表皮生长因子受体抑制剂）对HCC患者的疗效。联合组中位OS为9.5个月，单药组为8.5个月，差异无统计学意义（HR0.929[95％CI0.781-1.106]，P?=0.408）。TTP在组合和单药臂之间也没有显着差异。与这些终点相比，单药索拉非尼组的DCR显着高于索拉非尼组（43.9％）治疗组（43.5％），尽管重要的是要注意索拉非尼组的治疗持续时间是比组合臂更长（123对86天）因此DCR的持续时间更长可归因于用单一药剂治疗的时间更长。两个治疗组的总体AE概况相似，但在接受索拉非尼+厄洛替尼组合的组中更可能发生皮疹/脱屑，厌食，腹泻和鼻出血。在索拉非尼被批准之前，在没有随机研究支持的情况下，细胞毒性化学治疗剂多柔比星已被用作HCC的全身治疗剂。在CALGB80802研究中，将阿霉素与索拉非尼的组合作为HCC患者的一线治疗进行了研究。当计划的中期分析显示阿霉素+索拉非尼组（分别为9.3和3.6个月）的中位OS和PFS相对于单独的索拉非尼（分别为10.5和3.2个月）没有显着改善时，研究停止。在患者接受治疗时发生的38例死亡中（多柔比星组18例，单独索拉非尼组20例），联合组8例死亡被确定为治疗相关，而索拉非尼单药治疗组仅有3例死亡。同时，多柔比星的AE率较高，37.8％的患者报告3级或4级血液学AE，而单独使用索拉非尼治疗的患者为8.1％。
　　 最近，评估PDGFRα，RET和KIT抑制剂lenvatinib相对于索拉非尼的非劣效性的试验可能被认为是成功的，尽管该试验并非旨在确定是否通过lenvatinib显着改善OS。在用lenvatinib治疗的478名患者中，中位OS为13.6个月，而索拉非尼治疗患者为12.3个月（n?=476）。虽然OS没有显着延长，但一些次要终点优于lenvatinib而非索拉非尼，包括PFS（7.4对3.7个月）和TTP（8.9对3.7个月）。lenvatinib组治疗中位数为5.7个月，索拉非尼组为3.7个月;然而，13％的lenvatinib治疗患者因AEs而停止治疗，而索拉非尼治疗的患者为9％。