肝细胞癌（HCC）是男性癌症相关死亡的第二大原因，并且全世界每年有超过70万人丧生。肝癌在美国，年龄调整发病率在过去35年中增加了一倍以上，并预计将继续是美国增长最快的癌症至少15年。然而，预后仍然令人沮丧，5年生存率略高于10％。
　　 HCC的危险因素可分为两大类：（1）病毒性肝炎，包括慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎感染;（2）慢性非病毒性肝脏炎症，如酒精性和非酒精性脂肪性肝病，自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化。大约85％的HCC出现在患有慢性肝炎或肝硬化的肝脏中。在临床实践中，肝硬化被认为是一种高风险的肿瘤前病症，美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲协会为所有肝硬化患者建议每6个月进行一次腹部超声监测。肝脏研究（EASL）。肝硬化与肝癌晚期发病率增加之间的关系仍然知之甚少，但观察性研究表明，它通常是一种慢性过程，伴有数十年的慢性炎症和进行性纤维化。因此，可以推测导致正常肝脏结构扭曲的潜在炎症和纤维化过程影响肝脏内的免疫监视和细胞稳态，可能产生体细胞突变和不受控制的克隆扩增的“允许”环境。除了肝癌晚期的发病率上升及其发病机制知之甚少外，肝癌晚期对常规化疗具有抗药性，目前只有一种美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物可用于无法切除的肝癌晚期，索拉非尼，多种酪氨酸激酶抑制剂在延长患者存活率方面提供适度（2个月）的益处。最近，在NatureMedicine上报道了第一项使用溶瘤病毒疗法的随机临床试验，该试验显示肝癌晚期患者的总生存率有所提高。病毒感染和疫苗接种可以导致肿瘤缓解的概念可以追溯到1904年，首次发表病例感染的病例报告显示慢性粒细胞白血病患者的癌症消退。在上个世纪，已经报道了几种其他具有溶瘤反应的“天然”病毒感染的例子，主要是血液恶性肿瘤患者。此外，还记录了一些关于西尼罗河病毒，腺病毒，牛痘和腮腺炎感染与实体肿瘤消退相关的病例报告。这些观察结果导致了20世纪90年代溶瘤virotherapeutics的第一步。
　　溶瘤病毒疗法的重点是设计病毒，利用肿瘤限制的信号通路进行病毒复制和肿瘤细胞裂解。2011年，报道了一项使用基因工程溶瘤痘病毒JX-594的1期临床试验。在该研究中，作者证实了JX-594剂量相关的复制和转基因表达在患有各种晚期，治疗难治性转移性实体瘤的患者中。JX-594是Wyeth-strain牛痘病毒的天花疫苗衍生物。作为根除天花的全球疫苗接种计划的一部分，惠氏菌株已在数百万人中安全使用。JX-594病毒具有以下修饰：（1）灭活胸苷激酶基因以增加肿瘤特异性，因为该酶通常通过激活EGFR-RAS途径在恶性但不在健康细胞中被激活;（2）插入两个转基因：一种编码人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（hGM-CSF），通过促进骨髓和树突细胞的动员和成熟来刺激抗肿瘤免疫;和其他编码β-半乳糖苷酶（β-gal），一种评估病毒复制的替代标志物。值得注意的是，该病毒通过静脉内安全施用，对补体和抗体介导的中和具有抗性，并且能够携带多种治疗性转基因。所有受试者均认为用JX-594治疗是安全的并且耐受良好;没有报告与治疗相关的死亡。正如基于来自I期临床试验的数据所预期的，在注射后的最初12-24小时内在所有个体中发生类似流感的症状。两组患者的副作用相当，除了厌食症，31％接受高剂量的患者存在，但没有接受低剂量JX-594的患者。
　　 在治疗后第8周通过动态磁共振成像（MRI）评估肝内肿瘤反应，与在第14天和第0天之间进行的基线MRI相比。基于之前的研究证明JX-594诱导的肿瘤血管内和坏死，作者选择了两个方法，修改的实体瘤反应评估标准（mRE-CIST）和修改的Choi（mChoi）标准，以评估对治疗的反应。由AASLD-国家癌症研究所（JNCI）开发的mRECIST标准因子在肝脏病变的最大维度和实质对比增强区域在肝动脉期成像（动脉增强）期间可见作为生长和肿瘤活力的标志。mChoi标准改编自最初为计算机断层扫描（CT）扫描开发的“原始”Choi标准。这些标准包括肿瘤增强特征，以评估治疗对肿瘤坏死的灌注和发展的影响。肿瘤大小从基线减少>最长直径>10％或肿瘤密度减少>15％定义了对治疗的显着肿瘤反应。这两个标准占其中肿瘤已经降低动脉增强但增加肿胀和水肿，因此，“人工”直径增大的情况。总体而言，第8周的mRECIST和mChoi应答率分别为46％和62％，两个剂量组之间无显着差异。在两种剂量的注射和非注射肿瘤中检测到体液和细胞抗癌免疫的诱导和等同，类似于肝内肿瘤反应率。具体地，针对至少一种HCC细胞系的抗体介导的补体依赖性细胞毒性诱导在高剂量组和低剂量组中是相似的。干扰素γ（IFNγ）的T细胞响应于刺激β半乳糖苷酶肽通过酶联免疫斑点（ELISPOT）分析在这两个群体，但具有不同的动力学JX-594处理后29天及57检测。在低剂量组，IFNγ产生性T细胞达到峰值157天，而在高剂量组IFNγ-producingTcellspeakedatday129aftertreatment.TheseresultsillustratethesystemiceffectofJX-594;inonehigh-dosesubject,cytotoxicT-cellactivitywasdetectedupto1.5yearsaftertreatment,suggestingadurableeffectoftherapy.
　　 接受高剂量JX-594的患者的中位总生存率是接受低剂量治疗的患者的两倍多（分别为14.1个月和6.7个月，P=0.02）。更重要的是，在接受高剂量JX-594的组中，6例先前未通过全身治疗的患者（其中4例在接受索拉非尼治疗时疾病进展）的总生存期为13.6个月;两名患者在治疗后25个月仍然存活。这项研究强调了一种潜在的新策略，即选择性地加强免疫系统识别和消除恶性细胞，同时保护健康细胞。由于通过病毒诱导的裂解释放细胞内内容物引起的炎症增加，溶瘤病毒可能会增加免疫应答。
　　 这是一项小型研究，以安全为主要终点，这一事实应该能够激发人们的热情。尽管有相似的肝内肿瘤反应率和体液和细胞抗癌免疫水平，但接受高剂量JX-594治疗的患者与接受低剂量JX-594治疗的患者存活率增加的潜在机制至关重要。两组测量。未来研究中更详细的临床表征可以阐明哪些肝癌晚期患者最有可能从病毒疗法中受益。一项2b期多国临床试验，使用JX-594治疗索拉非尼治疗失败的肝癌晚期患者（NCT01387555）进展中。研究人员期待在更广泛的人群中研究这种疗法的新见解。