鉴于在regorafenib之前的大型3期试验中没有证实有效和安全的治疗，索拉非尼治疗进展的患者的选择受到限制。除了第一线研究外，还对在BRISK-PS研究中使用索拉非尼进展的患者进行了brivanib的研究。在这项研究中（N=395），大多数随机接受brivanib或安慰剂治疗的患者（86％）在索拉非尼方面取得了进展;其余的是索拉非尼不耐受。即使在考虑研究后治疗时，中位OS（主要终点）在brivanib（9.4个月）和安慰剂（8.2个月）组之间没有显着差异。然而，对于brivanib患者，TTP明显长于安慰剂组（4.2对2.7个月）。接受brivanib治疗的患者中有23％报告由于AE引起的停药（最常见的是疲劳，虚弱，食欲减退，高血压和呕吐）。Everolimus是一种哺乳动物雷帕霉素抑制剂靶点，在EVOLVE-1研究中对肝癌晚期患者进行了研究。56名患者以2：1的比例被随机分配接受依维莫司或安慰剂，其中大多数（依维莫司组中81.2％）因疾病进展而停用索拉非尼。依维莫司治疗的患者与安慰剂治疗组患者的中位OS和TTP无显着差异。此外，使用依维莫司治疗的患者，欧洲癌症研究和治疗组织30项生活质量问卷定义的身体功能明显恶化的时间明显缩短，这表明该药物可能会影响生活质量。接受索拉非尼治疗的肝癌晚期患者。导致停药的AE发生在使用依维莫司治疗的患者中的16.6％和使用安慰剂治疗的患者中的7.7％。
　　 对索拉非尼进展的患者进行的治疗调查并不局限于口服药物;REACH研究评估了该人群中静脉注射的抗VEGFR-2抗体ramucirumab。与第二线中的其他试验相似，87％接受ramucirumab治疗的患者因进展而停用索拉非尼，其余患者因不耐受而停止治疗。尽管ramucirumab和安慰剂组之间OS中位数差异为1.6个月，但差异无统计学意义。ramucirumab的中位PFS显着延长（2.8对2.1个月），TTP中位数（3.5对2.6个月）。该试验的亚组分析表明ramucirumab随着基线甲胎蛋白（AFP）值的增加而增加，包括预先指定的分析比较AFP≥400ng/mL的患者与AFP<400ng/mL的患者。目前正在进一步研究该药物对AFP升高患者的潜在益处。
　　 JET-HCC研究旨在评估c-MET抑制剂tivantinib在二线HCC人群中的益处。选择该患者进行该日本试验，因为他们在索拉非尼上取得了进展，并且他们的肿瘤表达了高水平的c-MET蛋白。不幸的是，没有观察到tivantinib的显着生存获益，中位OS为9.9，安慰剂为8.5个月。可能需要进一步的随访来评估JET-HCC的长期结果。迄今为止，多激酶抑制剂瑞格非尼是唯一一种在大型随机3期研究中作为二线全身治疗具有安全性和显着疗效的药物。在索拉非尼治疗期间，RESORCE试验招募了573名有放射学进展记录的患者。几乎所有患者均为BCLCB或C，PS0或1和Child-PughA肝功能，除了1例患者（<1％），其中regorafenib组患有BCLCA病，11例患者（2％）患有Child-PughB肝功能。所有患者在停药前28天内至少20次需要接受索拉非尼≥400mg/d的治疗。在最终分析的截止日期（中位随访时间为7.0个月），接受瑞格非尼治疗的患者中位OS为10.6个月，安慰剂治疗组为7.8个月，差异有统计学意义，为2.8个月（HR0.63[95]％CI0.50-0.79]，P<0.0001）。PFS（3.1对1.5个月;HR0.46[95％CI0.37-0.56]，瑞格非尼对P<.0001）和TTP（3.2对1.5个月;HR0.44[95％CI0.36-0.55]，P<.0001）也显着延长。与安慰剂组相比，瑞格非尼患者的ORR（11％对4％）和DCR（65％对36％）也更高。所有接受瑞格非尼治疗的患者和93％接受安慰剂治疗的患者在研究期间都经历了治疗后出现的AE。大多数不良事件为1级或2级。最常见的3级或4级AE（瑞格非尼与安慰剂）为高血压（15％vs5％），HFSR（13％vs1％），疲劳（9％vs5％）和腹泻（3对0％）。5％的AE（即导致死亡的AE）发生在13％的瑞格非尼患者和20％的安慰剂患者中。免疫肿瘤学可能是治疗无法切除的肝癌晚期患者的一个有希望的新方向。在国际非比较性开放标签1/2期CheckMate-040研究中，检查点抑制剂nivolumab是第二个显示肝癌晚期患者临床获益的药物[剂量扩展阶段N=214]。该试验纳入了索拉非尼经验和非常规患者，其中大多数患者具有Child-PughA肝功能（仅有2％患有Child-PughB）。来自有或没有索拉非尼暴露的患者的汇总数据中ORR为20.0％，其中3例（1％）有完全反应，39例（18％）有部分反应。中位反应持续时间为9.9个月，6个月和9个月的OS率分别为83％和74％。中位PFS为4.0个月，但在发表时未达到中位OS。
　　尽管该试验未被随机化，但结果被认为是足够有利的，以保证FDA有条件地批准nivolumab用于治疗索拉非尼进展的肝癌晚期患者。从较大的随机试验进一步研究将需要确定这些反应是持久的和具有生存优势有关。更多数据也有助于确定该群体中nivolumab和其他免疫肿瘤药物的最佳治疗方案，因为目前已批准用索拉非尼治疗的患者，但该试验还包括一些未接受过索拉非尼治疗的患者。