事实上，除了通常采用的参数（肿瘤负荷，肝功能），疾病进展的模式l。肝癌晚期患者的后期存活：二线试验设计的基本原理。永久停用索拉非尼的肝癌晚期患者的生存预测因子。原因索拉非尼停药。永久停用索拉非尼的肝癌晚期患者的生存预测因子。MET表达。使用tivantinib进行随机II期研究的二线肝细胞癌患者的肿瘤和循环生物标志物。Oncotarget。嗜中性粒细胞向淋巴细胞的比例。中性粒细胞与淋巴细胞比率在肝癌晚期ARQ197-215二线研究中的预后价值。Oncotarget。都值得在今后的HCC二线研究的设计要考虑新的预后因素。特殊人群通常代表临床挑战，他们往往被排除在临床试验之外，包括RESORCE。虽然代表少数需要全身治疗的HCC患者，但对于患有人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者，HCC正在成为一种常见的癌症，对发病率和死亡率负有很大负担。高效抗逆转录病毒治疗时期的汇总发病率数据分析显示，与一般人群相比，艾滋病毒感染者的HCC发病率增加了约5至6倍。对艾滋病毒感染者中非艾滋病癌症发病率的荟萃分析。JAcquirImmuneDeficSyndr。HIV感染的HCC患者往往更年轻，有更多的症状性疾病和晚期HIV丙型肝炎病毒中的肝细胞癌。CurrOpinHIV艾滋病。从观察性研究中获得的信息很少，其中43％的患者患有Child-PughB肝功能损害。索拉非尼治疗HIV感染患者肝细胞癌的实际经验。艾滋病。认为索拉非尼和抗逆转录病毒疗法的组合是安全的，但效果似乎不如在SHARP试验报道。索拉非尼治疗肝癌晚期。
　　 其他考虑因素涉及肝移植后出现HCC复发的患者。事实上，索拉非尼联合mTOR抑制剂似乎是可行的，即使毒性增加，可能会危及后续的瑞格非尼治疗Gomez-MartinC，BustamanteJ，CastroagudinJF，etal。索拉非尼联合哺乳动物雷帕霉素靶点治疗肝移植术后复发性肝细胞癌的疗效和安全性。肝脏透明。在类似的患者子集中安全地开具瑞格非尼之前，还需要额外的数据。HCC是新型免疫治疗方法的合理且有吸引力的靶标。临床前和临床研究均表明，PD-1阻断可恢复“疲惫的”效应T细胞的活性，从而在各种实体肿瘤中产生强大的抗肿瘤效果，包括黑色素瘤，NSCLC，肾细胞癌和头颈部鳞状细胞。癌症。
　　 在HCC中，免疫检查点阻断免疫治疗的早期临床试验包括一项关于tremelimumab的II期研究，一种对细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）的moAb，其表现出良好的安全性。CT25-4阻断tremelimumab治疗肝细胞癌和慢性丙型肝炎的临床试验。而CTLA-4在HCC中对调节性T细胞表达的作用仍有待确定。肝细胞癌患者外周血中调节性T细胞的数量增加。癌症研究为一些调查研究二线PD-1封锁作为治疗晚期肝癌单药治疗的初步结果是令人鼓舞的。Nivolumab是PD-1的完全人IgG4moAb，已经在HCC特异性I/II期试验中进行了测试。该试验的第一部分是剂量递增阶段，旨在根据患者病毒状态的不同剂量药物评估安全性。该研究最近已全文发表。肝癌晚期患者的Nivolumab（CheckMate040）：开放标签，非比较，阶段1/2剂量升级和扩增试验。柳叶刀。在剂量递增阶段，ORR率为15％（95％CI6-28），中位TTP为3.4个月（95％CI1.6-6.9），OS为15.0个月（95％CI9.6-20.2）。在剂量扩张阶段，ORR为20％（95％CI15-26），中位TTP为4.1个月（95％CI为3.7-5.5），中位PFS为4.0个月（95％CI为2.9~5.4），9个月的OS率为74％（95％CI67-79）。无论病因如何，无论肿瘤细胞PD-L1表达如何，以及之前的索拉非尼治疗，均观察到持久的客观反应。事实上，在至少1％的肿瘤细胞（95％CI13-44）和140例PD患者的26例（19％）中，34例PD-L1表达患者中有9例（26％）出现客观反应。L1小于1％肿瘤细胞（95％CI13-26）。
　　除了RESORCE研究之外，由于多种原因，最近对HCC二线治疗的其他III期研究未能达到其主要终点。Brivanib治疗肝癌晚期，对索拉非尼不耐受或索拉非尼治疗失败的患者：随机III期BRISK-PS研究结果。JClinOncol。III期随机研究的第二线ADI-peg20（A）加上最佳支持治疗与安慰剂（P）加上对肝癌晚期（HCC）患者（pts）的最佳支持治疗。JClinOncol。2016;34（Suppl）：abstr4017。Tivantinib治疗不能手术的肝癌晚期患者的治疗前后的研究DaiichiSankyo和ArQule宣布完成METIV-HCC第3阶段的Tivantinib研究二线治疗MET过度表达的肝细胞癌;因此，瑞格非尼是最近批准用于HCC二线治疗的唯一药物。然而，一些二线III期研究仍在进行中，研究结果尚待确定。如果阳性，这些研究的结果也可能适用于对索拉非尼不耐受的患者，而这反过来又是瑞格非尼治疗的明确排除标准。事实上，可合理地估计，大约30％的二线治疗患者因AE而永久停用索拉非尼。永久停用索拉非尼的肝癌晚期患者的生存预测因子。尽管基于生物标记物的富集策略属于不同肿瘤类型的既定方案，但这些策略正在HCC领域中发挥作用。METIV-HCC试验比较了tivantinib和安慰剂对肿瘤MET高表达的患者的影响。Tivantinib治疗不能手术的肝癌晚期患者的治疗前后的研究DaiichiSankyo和ArQule宣布完成METIV-HCC第3阶段的Tivantinib研究二线治疗MET过度表达的肝细胞癌;[引用2017年5月17日]。为该试验的设计提供了强有力的理论依据，一项随机，安慰剂对照的II期试验结果评估了tivantinib作为二线治疗。Tivantinib用于肝癌晚期的二线治疗：一项随机，安慰剂对照的2期研究。柳叶刀Oncol。认为高MET肿瘤表达预示tivantinib功效的Rimassa大号，Abbadessa，Personeni，等。使用tivantinib进行随机II期研究的二线肝细胞癌患者的肿瘤和循环生物标志物。Oncotarget。因此，III期METIV-HCC试验是HCC中第一个生物标志物驱动的试验。然而，最近宣布该研究结果为阴性，正在等待全面的试验结果。DaiichiSankyo和ArQule宣布完成METIV-HCC第3阶段的Tivantinib研究二线治疗MET过度表达的肝细胞癌;[引用2017年5月17日]。
　　 HGF-MET轴被认为是肝癌发生的关键参与者，除了tivantinib之外，它还是其他化合物的靶标。Cabozantinib（XL184）靶向MET，但也有许多其他酪氨酸激酶，包括RET，c-KIT，AXL和FLT3。在一项II期随机停药研究中，41例晚期HCC患者接受了cabozantinib治疗，78％的研究人群观察到肿瘤消退。卡博替尼（XL184）在肝细胞癌中的活性：来自II期随机停药试验（RDT）的结果。JClinOncol。2012;30（Suppl）：abstr4007。由于多激酶抑制谱，基于MET表达的患者选择可能不一定预测卡博替尼的功效。目前正在进行卡博替尼与安慰剂的III期，随机，双盲，安慰剂对照研究。Cabozantinib（XL184）与安慰剂对接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的研究。Ramucirumab是靶向VEGFR2的moAb。尽管最近的III期研究结果为阴性。Ramucirumab与安慰剂作为二线治疗的肝癌晚期患者接受索拉非尼一线治疗（REACH）：一项随机，双盲，多中心，3期试验。柳叶刀Oncol。在基线AFP≥400ng/mL的预定义亚组患者中，ramucirumab观察到OS显着增加。虽然AFP水平的明确截止远未确定，但相互作用的测试表明，增加的AFP水平可预测ramucirumab对OS的益处。结果，一项新的III期试验。Ramucirumab（LY3009806）与安慰剂对肝细胞癌和升高的基线甲胎蛋白参与者的研究;[引用2017年5月17日]。正在测试索拉非尼治疗失败的AFP升高的HCC患者（进展或不耐受）中的ramucirumab。虽然ramucirumab的益处可能仅限于AFP水平升高的患者，但在预先指定的亚组分析中，值得注意的瑞格非尼似乎同样有益于AFP水平≥400ng/mL的患者和AFP水平较低的患者。Regorafenib用于接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者（RESORCE）：一项随机，双盲，安慰剂对照的3期试验。柳叶刀。nivolumab在最近发表的I/II期试验中提供的客观反应率和OS益处。肝癌晚期患者的Nivolumab（CheckMate040）：开放标签，非比较，阶段1/2剂量升级和扩增试验。柳叶刀。2017年4月20日。pii：S0140-6736（17）31046-2[印刷前的电子版]。DOI：10.1016/S0140-6736（17）31046-2。代表了治疗HCC的二线试验的主要成就。仍然未决的是针对索拉非尼（不适合局部治疗和初治至全身治疗的患者），nivolumab/ipilimumab组合组（索拉非尼治疗后不耐受或进展的患者）和Child-Pugh的头对头比较结果B队列。在后一组中获得的结果可能可能扩大该特定组的治疗观点，该组通常被排除在临床试验之外，并且在临床实践中没有可用的治疗选择。
　　 同样，另一种抗PD-1抗体，即pembrolizumab，在正在进行的III期临床试验框架中正在研究对抗最佳支持治疗，作为Child-PughA肝功能患者的二线治疗。研究Pembrolizumab（MK-3475）与先前全身治疗的肝癌晚期患者的最佳支持治疗（MK-3475-240/KEYNOTE-240）;显然，如果二线调查药物的益处大小在瑞格非尼的范围内，耐受性的差异将是有利于（或反对）药物的主要争论。在不久的将来，几个正在进行的二线试验的数据将可用，这可能会进一步改变肝癌晚期的治疗方案。