与许多其他实体瘤类似,血管生成对于HCC的维持和生长是重要的。索拉非尼是一种与血管生成有关的信号通路的小分子抑制剂。虽然最初表征为Raf-1和B-RAF抑制剂,但它也消除了血管内皮生长因子受体（VEGFR），血小板衍生生长因子（PDGFR），c-kit和flt1的酪氨酸激酶结构域的磷酸化和活化。在SHARP试验报告的OS改善后，它被批准用于治疗肝癌晚期。在该试验中，602名患者被随机分为索拉非尼400mg，每日两次或安慰剂。根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期，82％的患者患有晚期疾病，92％的患者的ECOG表现状态为1及以下。索拉非尼组中仅有5％的患者患有儿童PughB级肝功能障碍，其余患者属于CPA类，肝功能保守相对较好。索拉非尼的中位OS为10.7个月，安慰剂为7.9个月（HR：0.69,95％CI：0.55-0.87），1年生存率提高11％（44％对安慰剂组为33％）。这一结果得到了亚太地区改进操作系统的类似调查结果的补充。Cheng及其同事报道索拉非尼治疗后安慰剂治疗效果改善约2个月（6.5vs.4.2个月，HR：0.68,95％CI：0.5-0.97）。该研究招募了271名患者，并以2：1的比例分配给索拉非尼和安慰剂。两项研究的生存率差异归因于亚太试验中患有晚期疾病的患者的患病率较高，该试验中95％的患者患有C期BCLCHCC，而SHARP试验中为82％。。此外，68％（对53％的患者有HCC肝外扩散。这值得一提，因为肝外扩散是SHARP试验中分析的亚组之一，其中索拉非尼没有最终显示出益处。更重要的是，亚太地区乙型肝炎病毒（HBV）相关疾病的优势被认为是存活率相对较低的一个原因，因为HBV相关的HCC病程比丙型肝炎病毒（HCV）更具侵袭性，预后更差在西欧和美国流行的相关疾病。与此一致，在SHARP试验的亚组分析中，与HCV相关的HCC相比，少数HBV患者的OS数量较少。尽管索拉非尼具有相对适度的益处（并且随之而来的希望是其他药物可以复制或改善这种成功），但在随后的药物开发的近十年中，靶向治疗的进展甚微。针对VEGF的原型血管生成抑制单克隆抗体bevacizumab的单臂II期试验似乎显示出进一步发展的强烈信号，46名患者的中位PFS为6.9个月，OS为12.4个月。尽管如此，还没有III期试验来证实这一发现，该领域正在转向将贝伐单抗与其他类似于其他恶性肿瘤的药物联合使用。
　　 Brivanib是VEGFR和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的双激酶结构域抑制剂。除了它的增殖作用，FGF可能在肿瘤侵袭，并在克服阻力VEGFR靶向治疗。BRISK-FL研究是第一线设置中brivanib和索拉非尼的第三阶段非劣效性头对头研究。尽管索拉非尼的中位数OS值为9.9个月，而brivanib的中位OS值为9.5个月（HR：1.06,95％CI：0.93-1.22），但该研究未达到预先规定的上限风险比，因为HR的非劣效性低于或等于1.08。Brivanib的耐受性也低于索拉非尼，继发于不良事件的药物停止率为44％，而brivanib为33％，索拉非尼为33％。舒尼替尼是另一种具有与索拉非尼相似靶点的多激酶抑制剂，但与索拉非尼相比，对VEGFR的亲和力更强。操作系统不仅更短（7.9vs.10.2个月，HR：1.2），毒性显着增加，17名患者报告了5级治疗相关不良事件，而索拉非尼组为2名。同样，linifanib没有显示索拉非尼的益处。
　　上述研究中的一个共同主题是该研究基于影响关键血管生成受体途径信号传导的药剂。根据美国肝病研究协会（AASLD）的建议，SEARCH试验中的研究者通过试图拮抗除血管生成阻断之外的单独受体途径而朝着不同的方向前进。他们比较了厄洛替尼，一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂和索拉非尼仅用于索拉非尼。尽管有令人信服的理由，但这种组合未能扩大规模。两组的疾病控制率（DCR）存在显着差异，组合臂的表现更差（43.9％）对比52.5％P=0.021）。中位OS在组合9.5个月时两组相似，而仅与索拉非尼组合为8.5个月（HR：0.93,95％CI：0.781-1.106）。那么为什么所有这些代理都表现得如此糟糕呢？提出了许多原因，其中主要是肝癌晚期的临床和分子异质性。如前所述，与HCV相关疾病患者相比，HBV相关肝癌晚期患者的表型更具侵袭性，预后更差。重要的是，肝癌晚期的分子发病机制仍在制定中。与其他实体肿瘤类似，似乎有更多的乘客突变而不是人类HCC中的驱动突变，并且在靶向治疗最成功的情况下，它们针对关键的驱动突变。一些司机基因突变在HCC被定义，但占主导地位的驱动程序尚不清楚。据推测，仅停止这些驱动因素之一将不足以显着检查疾病进展。
　　 尽管进行了相对大量的III期试验“尝试”，但在第二线的肝癌晚期中没有批准任何药物。与第一线研究中一样，针对血管生成激酶的药物在索拉非尼耐药环境中发挥了主导作用。两项大型III期随机研究EVOLVE-1和BRISK-PS未能在这种情况下显示靶向治疗的益处。在EVOLVE-1试验中，依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径的抑制剂，其安慰剂的OS为7.6个月，安慰剂为7.3个月（HR：1.11,95％CI：0.91-1.36）。作者指出，依维莫司的身体功能恶化时间较短。尽管整体数字更好-总体响应率（ORR）优于10％对于2％（OR：5.4，P=0.003）和DCR为61％对40％（OR：2.38，P=0.001）-在BRISK-PS研究中，brivanib最终也未能显示出显着性与安慰剂相比，OS效益[9.4vs.8.2个月（HR：0.85,95％CI：0.69-1.15）]。故事与Ramucirumab类似。奇怪的是，在这些二线研究中，安慰剂组的存活率与索拉非尼在第一线设置的SHARP试验中的安慰剂组的存活率相似，表明患有保存良好的肝功能或侵袭性较小的癌症的患者被登记在这些试验中。mRECIST在SHARP试验后公布了评估对治疗反应的标准，以解释继发于肿瘤坏死和出血的放射学“假进展”，尽管索拉非尼具有持续的临床益处，但其可被解释为治疗失败。尽管临床稳定性，索拉非尼的一些放射学进展患者可能已参加这些研究，因为改良的RECIST尚未普遍采用。
　　 最近，最近发表了针对VEGFR的另一种多激酶抑制剂regorafenib的III期RESORCE试验结果。作者报告OS优于安慰剂（OS：10.6vs.7.8个月，HR：0.63,95％CI：0.50-0.79），这一发现可能改变索拉非尼难治性HCC的治疗前景。在tivantinib和c-MET抑制剂的II期试验中也报道了有趣的发现。虽然TTP的主要终点与1.6相比没有临床意义上的差异。1.4个月（HR：0.64,90％CI：0.43-0.94），以及包括PFS和OS在内的其他终点，tivantinib和安慰剂之间，预先计划的亚组分析显示，在c-MET高组中Tiv与tivantinib比较加倍安慰剂组（2.7对1.4个月，HR：0.43,95％CI：0.19-0.97）。这促使tivantinib的III期试验与c-MET高HCC的安慰剂相比。