M-2（BAY75-7495）和M-5（BAY81-8752）是人血浆中瑞格非尼的两种主要代谢产物。在体外生化和基于细胞的测定以及体内肿瘤生长抑制和血管效应研究（例如外渗和低血压）中，两种代谢物与瑞格非尼相比具有相似的药理活性Regorafenib（BAY73-4506）：临床前药理学及其主要代谢物的临床鉴定和定量。瑞格非尼对重要器官功能以及补充器官系统（血液学和血液凝固，胃肠功能，肾功能和葡萄糖和脂质代谢）的安全药理学研究显示没有实质的毒性作用。
　　 RegorafenibPKs在口服给药后每周一次（od）剂量评估3周/1周（研究11650）对晚期实体瘤患者的regorafenib（BAY73-4506），一种致癌，血管生成和基质激酶抑制剂的I期剂量递增研究。临床癌症研究。瑞波非尼在稳态下的血浆浓度呈多峰形，初始最大值（tmax）这表明肠肝循环。与Cmax（第一剂量）相比，约20-40小时的终末半衰期导致瑞格列尼在血浆中积累，证明在稳态下Cmax增加2至4倍。[稳定状态下的曲线下面积（AUC）（0-24）/AUC（第一剂量）]的比率接近于1，表明瑞格列尼的累积可由第一剂量后的血浆浓度预测。
　　稳态下的峰谷波动（定义为[（Cmax-Cmin）/Caverage]）接近一致，从而表明最大和最小血浆浓度之间的相对小的差异。RESORCE试验中肝癌晚期患者不同亚群（年龄，肝功能和种族）中瑞格非尼的PK。Regorafenib用于接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者（RESORCE）：一项随机，双盲，安慰剂对照的3期试验。柳叶刀。已经进行了调查，但在检测到瑞格非尼暴露方面没有实质性差异。观察到不同年龄组（即<65岁，65-74岁，75-84岁和≥85岁）中位暴露的小（数值）差异，≥65岁患者的暴露程度略高。群体药代动力学（popPK）用于评估内部和外在因素对regolafenib（REG）暴露在包括肝细胞癌（HCC）患者在内的REG研究中的影响。此外，随着患者瑞格非尼暴露的增加，观察到疗效提高的趋势，考虑到ECOG状态，AFP水平，AST/ALT基线水平，对OS无统计学意义PloegerB，CletonA，KeuneckeA，etal。群体药代动力学（popPK）用于评估内部和外在因素对regolafenib（REG）暴露在包括肝细胞癌（HCC）患者在内的REG研究中的影响。JClinOncol。一项研究评估了高脂肪或低脂肪早餐与禁食对瑞格非尼及其代谢产物PKs的影响（研究14656）瑞格非尼（REG）在肝细胞癌（HCC）患者中的暴露-反应（ER）关系。与禁食比，当在低脂肪或高脂肪早餐后施用时，Regorafenib暴露增加。当瑞波非尼在禁食或高脂肪早餐后服用时代谢物的暴露相似，而在低脂肪早餐后与禁食相比，当使用瑞格非尼时，代谢物的暴露更高。总体而言，与高脂肪早餐或禁食相比，低脂肪早餐后瑞格非尼及其主要代谢物的浓度最高。因此，瑞格非尼应该与低脂肪早餐一起服用。在最高研究剂量（160和220mg片剂），母体药物，M-2（N-氧化物代谢物）和M-5（N-氧化物和氮）-甲基代谢物）在稳态下显示出相似的血浆暴露。值得注意的是，对于轻度肝功能损害（Child-PughA）和肝功能正常的患者（研究11651和研究14596），瑞格非尼及其代谢物的暴露水平相当。第一阶段，随机，开放标签，三向交叉研究，以确定高脂肪早餐，低脂肪早餐和禁食状态对单剂量口服160mg瑞格非尼（BAY73-）的药代动力学的影响4506）健康志愿者;[引用2017年5月17日]。在晚期实体瘤患者中连续给予瑞格非尼（BAY73-4506）（一种致癌和血管生成激酶抑制剂）的I期剂量递增研究。尚未对患有严重肝功能损害的患者（Child-PughC）研究瑞格非尼的PK。在成人晚期实体瘤患者的I期剂量递增试验中已经探索了瑞格非尼作为单一药剂的安全性和耐受性（表1）。
　　 研究11650是口服瑞格非尼的多中心，I期剂量递增研究，以确定安全性，最大耐受剂量（MTD），推荐的II期剂量（RP2D），PK和肿瘤反应谱。单次口服10mg瑞格非尼开始剂量递增。从组群2开始，使用21天/7天的给药方案。在完成研究的剂量递增部分（n=53）后，评估10至220mgod的剂量水平，结肠直肠癌患者的扩增队列接受160mg的日剂量。总的来说，瑞格非尼是安全的，耐受性良好。剂量递增以220mg的日剂量停止，而没有正式达到MTD。RP2D每日160毫克，使用21天/7天的治疗时间表对晚期实体瘤患者的regorafenib（BAY73-4506），一种致癌，血管生成和基质激酶抑制剂的I期剂量递增研究。临床癌症研究。研究11651是一项关于实体瘤患者瑞格非尼的I期剂量递增研究，其中肝癌晚期和Child-PughA-B级肝硬化患者的扩增队列，定义安全性，MTD，RP2D，PKs和肿瘤反应谱，连续每日给药方案。剂量递增开始于每天20mg连续给药并连续进行至140mgod。
　　 除了剂量递增队列之外，还招募了包括肝癌晚期或非小细胞肺癌（NSCLC）的受试者的扩展队列。研究的剂量递增部分包括38名患者，两个扩展队列中包括48名患者，22名HCC患者，16名Child-PughA和6名Child-PughB.Regorafenib以100mgod（MTD）的剂量连续给药在HCC患者中是安全且耐受良好的，因此将其宣布为RP2D用于连续给药。在100mg瑞格非尼剂量水平下，7名在扩增队列中具有HCC的受试者实现疾病控制。
　　 所有22名受试者（100％）的HCC扩增队列报告至少一次治疗引起的不良事件（TEAE）。≥50％患者中最常见的类别是疼痛（77.3％），胃肠道和全身症状（72.7％），代谢/实验室（63.6％），皮肤科/皮肤（59.1％），心脏和肺/上呼吸道（50％）。≥25％受试者中最常见的个体TEAE是疲劳（68.2％），高血压和厌食（40.9％），腹泻（36.4％），HFSR，皮疹/脱屑，肢体水肿和便秘（31.8％）和高胆红素血症和恶心（27.3％）。
　　 22名受试者中的17名（77.3％）报告了至少一项国家癌症研究所不良事件常用术语标准（NCI-CTCAEV3.0）等级≥3的TEAE，包括高血压和疲劳（22.7％）;高胆红素血症（18.2％）;和ALT，AST和低钠血症（13.6％）。没有出现与治疗相关的药物相关严重不良事件（SAE）。总体而言，HCC扩展队列中观察到的实验室异常与总研究人群中的相似。在HCC扩增队列中检测到以下参数≥3CTCAE等级的变化：低磷血症（18.2％）;低钠血症（13.6％）;高钾血症（9％）;和中性粒细胞，高镁血症，碳酸氢盐血清低，低蛋白血症，高胆红素血症和脂肪酶（4.5％）。
　　 患有HCC和Child-PughB肝功能（n=6）的患者数量太少，无法对该亚组进行有意义的评估拜耳Healtcare。档案数据;[引用2017年5月17日]。研究13172是用于确定日本人群中瑞格非尼的安全性，耐受性，PK和生物标志物状态的I期研究。主要目标是确定PK并评估基于欧洲I期剂量递增试验选择用于全球III期试验的剂量和时间表是否适合日本患者。该研究提供了证据表明瑞格列尼的毒性和疗效在日本和欧洲人群中相似。相同的给药方案160mg口服21天/7天休息被认为是合适的，并被选择用于II期和III期研究SunakawaY，FuruseJ，OkusakaT，etal。Regorafenib在日本实体瘤患者中：I期安全性，疗效和药代动力学研究。投资新药。