在过去的十年中，研究人员对肝脏免疫生物学的理解的进步导致了免疫治疗策略的发展，包括疫苗接种，基于抗体的治疗，过继细胞治疗，免疫检查点阻断和细胞因子靶向。其中一些已经产生了积极的结果，并为其在临床环境中的使用铺平了道路。
　　 针对在肝癌晚期中鉴定的TAA的几种疫苗正被用于癌症治疗。其中，GPC-3是肝素硫酸盐蛋白多糖的磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族成员，在肝癌晚期患者中被发现过度表达，并且预后不良。在I期临床试验中，当GPC3 298-306肽用作HLA-A * 24阳性患者的TAA和HLA-A * 02阳性患者的GPC3 144-152肽时，33例患者中只有一例表现出来部分反应，所有患者均有明显的瘤内浸润CD8 + T细胞。在使用GPC-3疫苗的II期临床试验中，在接受疫苗接种之前接受手术或RFA治疗的64名患者中，35名患者的复发率较低，而GPC3肽疫苗可提高1年复发率。另一方面，使用hTERT肽的类似II期试验未显示出任何CTL活性。
　　 最近的原位癌症疫苗InCVAX肝癌治疗的发展有报道。InCVAX通过双管齐下的方法刺激强大的抗肿瘤免疫反应。这包括对肿瘤进行热处理，例如用激光，然后给予N-二氢 - 半乳糖 - 壳聚糖（NDGC）。热处理释放抗原并增加免疫原性，而NDGC则作为有效的免疫激活剂。在该研究中，发现用NDGC进行DC活化的局部免疫细胞死亡的策略在鼠HCC模型中是有效的。肿瘤浸润CD3 +，CD4 +和CD8 +在注射InCVAX后观察到细胞，这表明原位消除了肿瘤。含有与热休克蛋白70表位连接的甲胎蛋白（AFP）表位的疫苗也通过激活AFP特异性CD8 + T细胞引发抗肿瘤免疫，并有效减少小鼠肿瘤。这些疫苗在确定肿瘤消退和复发的治疗效果方面需要进一步改进。与HCC相比，已经进行了有限数量的方案来治疗CCA。在一项研究中，36名患有肝内CCA的患者接种了自体肿瘤裂解物脉冲DC，以及活化T细胞的转移。这些患者的5年无进展生存率和总生存率显着高于单独接受根治性切除术的26例患者（无进展生存期：18.3个月对7.7个月和总生存期：31.9个月对17.4个月）。这些研究结果表明，DC疫苗和T细胞转移的结合可以预防复发，并在CCA患者中实现长期（呃）早期生存。
　　 用于免疫的另一种潜在的候选者是粘蛋白蛋白1（MUC1），即在59％过表达CCA的-77％的糖蛋白，其表达与患者的总存活率。在一项非随机试验中，针对MUC1的DC疫苗显示中位生存时间略有增加，对患者无不良影响，提示其对人类给药是安全的。然而，需要进一步的研究来评估其作用，特别是在早期疾病阶段和没有免疫抑制治疗的情况下。过继细胞疗法（ACT）涉及设计患者自身的免疫细胞以识别和破坏其肿瘤。在该方法中，收集来自健康患者血液的T细胞并进行遗传修饰以表达由对参与T细胞信号传导的细胞表面分子特异的抗体的可变片段组成的人工受体。这种工程受体（称为嵌合抗原受体（CAR））使T细胞能够识别肿瘤细胞上的特异性抗原。然后将CAR-T细胞在细胞培养物中繁殖，直至它们达到数十亿，然后注入患者的血流中。输注后，CAR-T细胞被设计用于识别肿瘤细胞并杀死它们。CAR-T细胞优于T细胞受体修饰的T（TCR-T）细胞，因为它们识别没有MHC限制的肿瘤细胞，这将改善患者靶向并克服MHC损失的肿瘤逃逸机制。此ACT方法已显示出希望在最近的急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞性白血病，和胃肠道癌。应注意使用内源性T细胞的自体转移和同种异体方法之间的明确区别。前一种方法涉及识别具有HLA限制的肽的修饰的T细胞受体，而后者不存在HLA限制，并且涉及将细胞从免疫个体转移至非免疫接受者。这种差异对于评估与肿瘤外和靶向作用相关的毒性程度至关重要。迄今为止，很少有关于CAR-T细胞应用于肝癌晚期和CCA免疫疗法的研究。在一项研究中，表达靶向GPC-3的CAR的T细胞已成功地在体外和小鼠的原位Huh-7异种移植物中消除了GPC3阳性细胞。然而，使用CAR-T细胞存在很大的风险和毒性，因为它们会释放大量细胞因子进入患者的血液中。这些包括但不限于细胞因子释放综合征，B细胞发育不全和肿瘤溶解综合征。使用CAR-T细胞实体瘤的临床研究还显示了相当大的毒性朝正常组织。在这方面，研究CAR-T细胞在动物模型中的功效和安全性对于在实体瘤治疗中的治疗设置下验证CAR构建体是必要的。区分治疗效果与肿瘤外毒性对ACT至关重要，CAR-T细胞的进一步修饰，识别更好的靶标和改善预处理方案也是如此。
　　 细胞因子诱导的细胞，其包括活化的T细胞和NK细胞，都表现出在过继免疫疗法。使用细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞的辅助免疫疗法的随机临床试验显示肝癌晚期的混合结果。在一项研究中，即使无复发生存期增加，也没有观察到患者存活率的改善。其他人表明淋巴细胞输注（CD3 +，CD3 + / HLA-DR +，CD4 +和CD8 +）可降低肝癌晚期患者手术后复发率和改善无复发结果。CIK疗法改善了肝癌晚期患者的总体生存; 输注CD3 + / CD56 +和CD3 + / CD56 - T细胞以及CD3 - / CD56 + NKT细胞可增加接受手术切除或RFA或经皮乙醇注射的肝癌晚期患者的无复发和总生存。另外两项研究表明，CIK治疗还可以降低接受RFA和TACE联合治疗的患者1年复发率，以及那些不适合手术治疗的肝癌晚期患者。总的来说，这些临床试验表明，CIK治疗可能更适合患有早期HCC的患者，即患有晚期疾病的患者。
　　 用CIK细胞进行免疫治疗的研究数量有限。在一项研究中，包含CD3 + T细胞和CD3 + / CD56 + T细胞的人CIK细胞能够减少SCID小鼠中接种的CCA细胞的生长。在另一项研究中，表达诱导型共刺激分子的CIK细胞在体外和体内对CCA细胞具有显着的细胞毒作用。CIK细胞与西妥昔单抗（一种靶向表皮生长因子受体的抗体）相结合，在体外显着增强人CCA细胞的细胞毒性，而不是单独使用。需要进一步的研究来评估CIK细胞用于治疗CCA的临床应用。
　　 另一个有趣的研究方向是肽疫苗与ACT的结合。最近发现使用引起强烈免疫反应的个性化肽疫苗的病例报告对转移性CCA患者有效。使用肽疫苗与T细胞的过继转移一起免疫疗法也正在成为一个令人兴奋的选项。
　　 近年来，阻断对肿瘤细胞（如PD-1，PD-L1和CTLA-4）的免疫应答的检查点分子的封锁已成为肿瘤学中一种新的治疗方法。已经开发出靶向这些分子的抗体，并且它们已经显示出显着的功效。其中，pembrolizumab和nivolumab靶标PD-1，以及tremelimumab和ipilimumab靶向CTLA-4。Pembrolizumab已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗转移性黑素瘤（MM）和非小细胞肺癌（NSCLC）; MM，NSCLC和肾细胞癌的nivolumab和MM的ipilimumab，无论是单一药物还是联合用药。这些也得到了欧洲药品管理局的批准。
　　 PD-1是跨膜受体的CD28免疫球蛋白超家族的负共刺激分子，是T细胞应答的强抑制剂。因此，阻断其功能是免疫疗法的策略。PD-L1和PD-L2是B7共刺激分子家族的成员，是PD-1的配体。用PD-1的PD-L1和PD-L2的接合抑制T细胞受体介导的淋巴细胞增殖和细胞因子产生的CD4 + T细胞。一项在17例肝硬化和HCV肝硬化患者中使用tremelimumab的临床试验显示，3例患者出现部分缓解，中位生存期为8.2个月，HCV特异性T细胞反应与肿瘤消退无关。因此，TAA特异性CD8+ T细胞反应可以减少HCC的复发，这表明通过肽疫苗等方法诱导TAA特异性CTL的免疫治疗可能是局部治疗后HCC患者的有效临床应用。在另一项随机试验中，向患有慢性HCV感染的患者施用单剂量的抗体nivolumab（BMS-936558）。没有明显的副作用，三分之一的受者减少了病毒载量。如最近所示，阻断PD-1功能也可能改善CCA的疾病结果。具有高水平可溶性PD-L1的患者的总体存活率低于具有低水平配体的患者。在另一项研究中，分别在27例肝内CCA肿瘤样本中，8例和11例PD-L1和MHC I类表达升高; 而所有肿瘤样本均有CD8 + T细胞浸润。该研究的结果还表明肿瘤细胞中MHC I类抗原表达缺陷和高PD-L1表达可能为它们提供免疫逃逸机制。因此，在具有正常MHC I类表达的患者中使用针对PD-1的抗体的免疫疗法可能是治疗肝内CCA的有效策略。
　　 CD160是一种负性共刺激分子，被发现与慢性HCV感染患者的T细胞衰竭相关，其中它在外周血中的HCV特异性CD8 + T细胞中过表达。然而，它在肝内HCV特异性CD8 + T细胞中没有过表达。需要进一步的研究来了解CD160 / CD160L阻断的重要性。
　　 还发现NK细胞受体2B4在慢性HCV患者的血液中过表达。其配体CD48对2B4的亲和力比CD2高6至8倍，CD2是一种与NK和T细胞活化调节有关的分子。2B4在HCV特异性CD8 + T细胞上的表达也与PD-1的过表达相关，其在肝细胞中高于在血细胞中的表达。总的来说，这些发现表明2B4的上调可能与PD-1表达有关。
　　 LAG-3是另一种在HCV特异性CD8 +细胞上过表达的受体，它在慢性HCV患者中负调节这些细胞的功能。阻断LAG-3恢复了该队列中的T细胞效应子功能。在HBV相关的HCC患者中获得了类似的结果。
　　 Tim-3通过其配体半乳糖凝集素-9的结合被鉴定为T辅助细胞1型免疫的负调节因子。它在慢性HCV患者的CD8 +细胞中上调，其阻断恢复了这些细胞的效应功能。因此，Tim-3是免疫疗法的主要候选者。
　　 在患有PSC的患者中，发现针对GP-2的抗体升高，并且与患者存活率差相关。在本研究中，高水平的抗GP2 IgA也与PSC患者的CCA发展相关。因此，抗GP2 IgA可能是PSC患者危险分层的有效工具。
　　 血小板（也称为血小板）是存在于血流中的小的去核细胞。当血管损伤和损伤发生时，血小板被激活，导致生长因子的分泌，如肝细胞生长因子（HGF），成纤维细胞生长因子（FGF），胰岛素样生长因子（IGF）-1，VEGF，EGF和血小板 - 衍生生长因子（PDGF），在称为血栓形成的过程中。血小板通过灭活HSC来改善肝纤维化，从而减少胶原蛋白的产生并加速肝脏再生。当血液中血小板数量升高时发生血小板增多，并且在HCC和血小板增多之间发现了强烈的关联。在一项对1154例HCC患者的回顾性研究中，发现血小板增多症患者的AFP水平较高，肿瘤体积较大，血小板计数较高，存活率较低。最近的一项研究表明，高血小板计数可能是治疗后早期HCC肝外转移的可靠标志。最近在CCA中也报道了高血小板水平。另一方面，血小板减少症，一种低血小板计数的病症，也显示与肝硬化背景的HCC相关，并与HCC患者的总生存率降低相关。总之，这些结果表明血小板在预测肝癌患者的总体存活中起重要作用。
　　 在肝窦内，循环CD8 + T细胞通过CD44诱导血小板聚集体的停滞，这些聚集体与窦状透明质酸结合。在HBV的小鼠模型中，具有效应功能的CD8 + T细胞通过沿肝窦爬行来控制嗜肝病原体。活化的血小板介导急性病毒性肝炎小鼠模型中CTL诱导的肝损伤。施用阻断血小板活化的阿司匹林和氯吡格雷（Asp / Clo）可预防HCC并提高慢性HBV感染小鼠模型的存活率。在这项研究中，作者还观察到肝纤维化进展显着减少。同样，接受阿司匹林和氯吡格雷的HBV相关HCC患者比没有抗血小板治疗的患者具有更好的无复发生存率和OS。血小板与T细胞相互作用的机制尚不清楚，抗血小板治疗可以减少TGF-β的释放，因为血小板是这种促纤维化细胞因子的主要储存库。由于血小板对各种其他感染（如疟疾）的保护作用，阻断血小板活化可能存在风险，因为抗血小板治疗可能会增加肝功能受损患者的出血风险。需要进一步的研究来评估抗血小板药物对肝脏炎症和HCC的影响。