与NUC长期治疗相反的是出现耐药性HBV毒株的风险，最终导致治疗失败和肝病进展。作为挽救对基于其体外交叉抗性谱选择的治疗的反应的药物，NUC如LdT和ETV不适合治疗LMV-R，因为它们具有相似的抗性谱，其特征在于204位的突变加上几种代偿性突变。通过相反的，是基于在位置236和181，改变核苷酸类似物ADV的电阻图案即N23T和A181V，这种药物用于治疗LMV-R菌株。作为一般规则，推荐核苷酸类似物用于拯救抗核苷类似物的患者的HBV抗性，而推荐核苷类似物用于核苷酸相关的抗性。EASL实践指南推荐TDF作为拯救HBV核苷抗性菌株的首选核苷酸。在选择救援药物之后，下一步是确定是否用单一疗法治疗患者，即通过从LMV转换为ADV或TDF或其他药物，或使用组合疗法（“附加”策略）。这两种方法都有优点和缺点：前者的策略更便宜，但潜力可能更低，而后者更昂贵且安全性未得到证实，但长期可能更有效。使用LMV+ADV治疗74例LMV-RHBeAg阴性患者的2年“附加”治疗导致没有患者发生病毒学突破或对ADV的基因型耐药，强制LMV+ADV组合治疗LMV的理由-R患者。与LMV+ADV组合疗法被证明是有效的HBeAg阳性，HIV-配制患者发展LAM-R也和HBeAg阳性，基因型C感染，LMV-R患者在日本。最近，一个更新到原始研究报道PCR阴性的90个％的速率和<在接收组合疗法[LMV-R患者ADV电阻的累积发生率的1％的。选择ADV+LMV抢救的时机对于LMV-R的管理具有重要的战略意义，因为基线HBVDNA低于6log10cp/mL的所有患者均获得了完整的病毒学应答，相比之下只有75％基线病毒血症为6至8log10cp/mL，50％高于8log10cp/mL病毒载量。与需要超过18个月的治疗以达到疾病缓解的更高水平的病毒血症治疗开始的患者相比，早期抢救也阻止了ALT再激活。由于肝炎突发可以促进肝硬化患者的临床失代偿，因此LMV-R危重病人必须提早使用“附加”措施。与肝癌晚期相比，早期“附加”挽救疗法的疗效增加，现在成为LMV-R患者的推荐策略，以便最大限度地降低多重耐药性选择的风险。通过仔细选择待治疗的患者，从头联合治疗，使用第三代NUC作为一线治疗和抗病毒治疗的早期适应，尤其是部分应答者，可以延迟或预防对抗HBV类似物的抗性。在寻找提高HBV治疗成本效益的抗药性预测因子时，已证实第24周残留病毒载量与第48周或第96周发生耐药的风险之间的关系。根据EASL实践指南，与基线相比，NUC的部分病毒学应答者（PVR）的病毒血症比对数下降1个以上，但通过实时PCR检测仍可检测到HBVDNA的血清水平（>10-15U/ml）在第24周或第48周，取决于抗HBV药物的基因屏障。
　　 NUCsPVR的临床相关性涉及这些患者面临对长期抗HBV治疗产生耐药性的高风险，特别是当涉及第一代（LMV）和第二代（LdT，ADV）药物时。相反，对于PVR至第三代NUC，如ETV和TDF，虽然对长期单药治疗的耐药风险较低，但第48周的残余病毒血症与随访期间的二级治疗失败之间的关联尚未完全确定。尽管适应抗病毒治疗的理由很充分，至少对于选定的NUC，除了专家意见之外，尚未产生用于拯救这些患者的基于证据的算法。
　　 在LMV或LdT第24周检测不到HBVDNA的患者在接下来的18个月内患LMV-R的风险可忽略不计（5％）。LMV和LDT因此应该只在那些谁达到24周时检测不到HBVDNA的患者继续单药治疗，只要定期HBVDNA的监测，建立及早发现耐药性的产生，并启动相应的救援策略。在第24周具有可检测的病毒血症的患者具有发展LMV和LdT抗性的高风险，因此需要通过转换为更有效的抗病毒剂或添加到具有不同抗性谱的另一种类似物来早期适应抗病毒治疗。由于缺乏比较这两种策略的研究，无论是独立还是头对头，都不能提供基于证据的指征，表明PVR患者应如何治疗LMV或LdT。为了在第24周进一步降低PVR的产量，EASL指南建议在基线病毒血症低于6log10的患者中开始LdT作为单药治疗。仅IU/ml。对于ADV单药治疗的患者，第48周的PVR与随后3年内发生耐药的几率相关，因此建议对所有PCR阳性患者采取挽救治疗以预防耐药。正如HIV患者的研究所表明的，从头组合可能代表高病毒血症患者的最佳方法，以便在挽救抗药性风险的同时提高抗病毒效力。一般而言，预防抵抗的最佳策略是从强效和高遗传屏障药物如ETV和TDF开始，预计这些药物在临床实践中长期存在可忽略不计的耐药性风险。慢性丙型肝炎是一个主要的世界范围内的健康问题的1.6-2％。在欧洲，由于丙型肝炎病毒（HCV）的肝癌晚期并发症，估计每年有超过900万慢性携带者和约86,000人死亡。慢性丙型肝炎的预后取决于纤维化进展的速度，在20-30年的时间跨度内，可能决定肝硬化及其并发症的风险，即肝癌晚期，肝功能失代偿，肝性脑病和食管静脉曲张破裂出血。能够阻止这种进展过程的唯一治疗干预是通过基于干扰素（IFN）的疗法根除HCV。
　　 自1986年使用IFN的经验选择以来，慢性丙型肝炎的治疗在过去十年中不断发展，多年来可持续的病毒学应答（SVR）率不断增加。在加入鸟苷核苷类似物利巴韦林（RBV）对IFN的可以被认为是在慢性丙型肝炎的治疗中的主要突破。通过仍然很大程度上未知的行动机制，Rbv通过提高治疗反应率和降低治疗后复发率，确定了更多患者最终达到SVR。在旨在评估其疗效和安全性的大型III期临床试验中，IFN和Rbv的组合导致HCV基因型1患者的SVR率为30-35％，HCV-2和3患者的SVR率为75-80％。这是迄今为止那些IFN单一治疗获得突破的数字，有效地一路领先的综合疗法，成为治疗标准在1990年代后期。治疗慢性丙型肝炎的最新创新是通过将一种或多种聚乙二醇与IFN连接而使IFN分子（PegIFN）聚乙二醇化，该过程能够改变IFN免疫学，药代动力学和药效学特性。药物。标准IFN实际上特征在于许多局限性，如稳定性差，短的消除半衰期和潜在的免疫原性的，即最终确定它的小的抗病毒作用。此外，由于通过聚乙二醇化过程获得的消除半衰期的增加，可以将给药间隔从标准IFN所需的每周三次的不实用时间延长到每周一次给药的“用户友好”更多。这一功能增加了便利性，同时便于遵守推荐的治疗方案。在阶段之后的一个更有效的抗病毒效应的示范SVR率方面III随机试验，PegIFN已成为慢性丙型肝炎的护理标准。目前，存在两种形式聚乙二醇化IFN：PegIFNα2a和PegIFNα2b，其显示出的药代动力学和动力性方面显著的差异，最终可能转化为不同的功效率。
　　 联合治疗PegIFN的和RBV的优越性是由2个国际随机多中心研究。在研究人员的PegIFNα2b试验中。，PegIFN/Rbv治疗组获得的总体SVR率明显高于标准IFN/Rbv（PegIFNα2b54％对IFNα2b47％），即使该受益仅限于感染HCV基因型1的患者（PegIFNα2b）42％对IFNα2b33％）。相当令人惊讶的是，事实上，对于HCV基因型2和3的患者并非如此，其中使用PegIFN并未转化为SVR率的任何明显增加（PegIFNα2b82％vs。IFNα2b79％）。相反，在研究人员人的PegIFNα2a试验中。与标准IFN/Rbv相比，PegIFNα2a/Rbv联合治疗在所有HCV基因型中导致显着更高的SVR率（HCV-1：46％对比36％，HCV-2和3：76％对比61％）。这些数据有效地导致PegIFN加Rbv联合治疗取代标准IFN作为慢性丙型肝炎初治患者的护理治疗标准。尽管如此，两项研究的设计中的一些限制还需要进一步的多中心试验，即所谓的优化研究，才能有效确定每个HCV基因型患者的最佳剂量。在Manns及其同事的研究中，PegIFNα2b与固定剂量的Rbv（800mg每天）联合使用，显然是低剂量，特别是对于体重高和HCV基因型1的患者。R研究证明了基因型1对患者Rbv基于体重的剂量优于固定剂量的优势。此外，Manns研究无法评估最佳治疗持续时间，因为所有患者均独立于HCV基因型治疗48周。研究人员的研究提供了用较短疗程（24周）成功治疗HCV-2和HCV-3患者的正式证据。在该研究中，HCV-2和HCV-3患者接受治疗24周，并与Manns研究数据库中48周治疗的患者进行比较，24周治疗计划中SVR率为79-93％。为48周的历史对照组88％对于PegIFNα2a联合治疗，研究人员必须感谢Hadziyannis研究为临床医生提供更好的个性化治疗方案。事实上，该研究清楚地证明，对于HCV-1患者，48周的治疗在SVR率方面优于24周，并且Rbv的剂量更高，即对于体重小于75kg的人而言为1000mg每天，对于体重超过75kg的患者，1200mg每天的SVR率高于固定剂量的Rbv（800mg每天）（52％vs.41％）。相反，同样的研究表明，对于HCV-2或HCV-3患者，24周的低剂量Rbv（800mg）联合治疗足以使治疗效果最大化。登记研究的另一个值得注意的发现是发现HCV-1患者的所谓HCVRNA第12周停止规则。事实上，到目前为止，所有患者的治疗一直持续到第24周，并且那些仍然检测血清HCVRNA阳性的患者最终停止治疗，即所谓的无应答者。为了确定停止抗病毒治疗的早期时间点，Fried和同事在第12周的HCVRNA检测中回顾性地确定了关键时间点：此时间点HCVRNA与基线相比下降不到2Log实际上，这些值非常可预测非SVR，只有3％的患者最终获得了SVR。这个“停止规则”后来也被认证为PegIFNα2b，有效地引领研究HCV-RNA早期动力学的方式成为临床实践中的标准护理。
　　 慢性乙型肝炎的管理发展很快，现在有几种治疗选择，现在乙型肝炎是一种可治疗的疾病。治疗必须将HBVDNA降低到尽可能低的水平，以确保一定程度的病毒学抑制，从而导致生化缓解，组织学改善和预防疾病进展。IFN和NUC都有优点和缺点，Peg-IFN的短期治疗在三分之一的患者中诱导持续的病毒学应答，长期NUCs治疗抑制大多数患者的HBV复制，但长期耐药性和安全性-期限仍将是最重要的未解决问题。仔细评估患者病史，肝病和病毒学因素的分期应指导治疗的开始和最合适的治疗策略的选择。第三代NUC（如TDF和ETV）的抗病毒治疗，部分病毒学应答或治疗失败患者的治疗策略的早期适应性显着提高了长期抑制率，至少在大多数患者中完全抑制HBV复制5年。
　　 目前，接受PegIFN（α2a或α2b）加Rbv联合治疗后，接受治疗的慢性丙型肝炎患者中近65％获得持续的HCV病毒根除。虽然在过去几年中，临床研究工作一直致力于根据治疗结果的治疗前和治疗预测因素来个性化治疗方案，但最近细胞培养系统和复制试验的技术进步最终为研究人员和制药行业提供了依据。开发和研究新型抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎的工具。这些新药尤其需要对之前的IFN加Rbv治疗无效的患者，因为目前可实现的SVR率远远不能令人满意。已经评估了许多抗病毒化合物在治疗HCV患者中的功效特异性蛋白酶和聚合酶抑制剂是目前最有前景的药物，Telaprevir和Boceprevir最近进入III期研究。两种药物都显示出有效的抗病毒活性在体外和体内，由于耐药病毒株的早期出现而成为单一疗法的不良候选者。这就迫使研究人员集中在一个三联疗法，从这些药物与PegIFN的加RBV。事实上，PegIFN和Rbv已经成为减少耐药性并最终实现持续病毒抑制的必要对应物，事实上强化了PegIFN和RBV可能在未来几年仍然是抗病毒治疗的支柱的概念。