慢性HCV感染患者的脂肪变性患病率为30-70％。脂肪变性与慢性HCV感染中的纤维化恶化有关。在患有HCV相关性肝硬化的患者中，脂肪变性与HCC的发展独立相关。
　　在发生肝癌晚期的HCV转基因小鼠中，癌发生之前是脂肪变性的发展。此外，脂肪变性可能在动物模型中诱导慢性肝脏炎症，ROS和DNA损伤。已发现核心蛋白与类视黄醇X受体-α相互作用。显性失活的视黄酸受体在转基因小鼠中引起脂肪性肝炎和肝肿瘤。HCV核心蛋白诱导转基因小鼠PPAR-α的自发和持续激活。最近使用PPAR-α-纯合子，杂合子和无效小鼠进行转基因小鼠研究，发现仅在PPAR+/+中观察到严重的脂肪变性：HCVcoreTg小鼠和肝癌晚期在35％的24小时中发生。一个月大的PPAR+/+：HCVcoreTg小鼠，但其他基因型没有。用氯贝特（PPAR-α激活剂）长期治疗这些小鼠，诱导HCC线粒体异常和肝脏脂肪变性。核心蛋白通过几种途径诱导脂肪变性，在线粒体复合物1功能障碍和PPAR-α活化的存在下导致“脂肪酸螺旋”。这些细胞内改变通过诱导氧
　　 一些研究报道了HBV相关肝癌晚期的基因组改变。发现11q和2q的增加以及1p，16p，16q和17p的丢失与HBV相关的HCC相关。对人类HCC的428种不同比较基因组杂交分析的总结发现，4q（43.4vs19.6％），16q（41.8vs18.5％），13q（31.1vs19.6％）和8p（40.6vs29.3％）的损失与HBV病因学。158例HBV相关HCC的另一项比较基因组杂交研究发现，1q21-23和8q22-24的增加与HCC的早期发展有关;3q22-24的增加与肿瘤复发和较差的存活率相关。最近在人类HCC中基因表达的全基因组分析发现，UGT1A1，UGT2B10和GPX2的表达在HBV-HCC中优先被抑制，但在大多数其他HCV-HCC中没有变化。病毒因子也参与某些基因的甲基化。最近的一项研究表明，与HCV-HCC相比，E-cadherin和GSTP1在HBV-HCC中优先甲基化。TNF-α-863A基因型，IL-1B-511C等位基因，IL-10基因的CA单倍型和XRCC1Gln等位基因在TGF-β1基因启动子的密码子399，-509C→T多态性均与慢性HBV携带者的HCC相关。。先前的一项研究发现，仅在具有HCV感染的HCC病例中检测到10q的增益。对人类HCC的338种不同比较基因组杂交分析的综述，其中100例为HCV阳性，发现在HCV阴性病例中仅8p的丢失更为频繁。基因组全基因组分析研究发现，在HCV阳性的HCC中，编码I期酶CYP2E，AKR1C4，EPHX1和FMO3的基因表达增加。另一项研究发现，与HCV-HCC患者的肝硬化组织相比，参与调节转录和DNA修复的基因被上调，而凝血因子和凋亡基因在HCV-HCC样本中被下调。当比较有和没有HCC的肝硬化组织时，与肝癌晚期患者的HCV肝硬化相关的顶部经典途径包括p53信号传导，急性期反应信号传导，异生物质代谢信号传导，IL-6信号传导和NFR2介导的氧化应激反应。从正常肝脏到HCV肝硬化到HCV-HCC，在MHCI类受体活性，DNA损伤检查点细胞分裂和泛素循环基因中发现了阳性趋势。最近，发现了一种三基因组特征（GPC3，LYVE1和survivin），可以区分HCV肝硬化早期HCC的发育不良结节，判别准确率为94％。最近的另一项研究比较了代表从癌前病变（肝硬化和发育不良）到HCC的逐步致癌过程的HCV组织样本的基因表达谱，揭示了肝硬化中途径的失调，包括Notch和Toll样受体途径，随后是失调早期致癌过程中JAK/STAT途径的几个组成部分，然后在晚期癌症阶段上调参与DNA复制和修复以及细胞周期的基因的上调。微阵列研究发现炎症和抗凋亡表型在HCV中占优势，但促凋亡和DNA修复反应在HBV中占主导地位，p53和14-3-3相互作用基因具有重要功能。另一项研究发现印迹基因（H19和IGF2）以及与信号转导，转录和转移有关的基因在HBV-HCC中上调，并且负责解毒和免疫应答的基因在HCV-HCC中上调。另一项研究揭示了HBV和HCV之间差异microRNA的表达：HBV-HCC中与细胞死亡，DNA损伤，重组和信号转导相关的途径被激活，并且激活了与免疫应答，抗原呈递，细胞周期，蛋白酶体和脂质代谢有关的途径。在HCV-HCC中。这些差异表明HBV和HCV中存在不同的致癌因子。另一项microRNA基因表达研究表明，与正常肝组织相比，miR-122，miR-100和miR-10a过表达，而miR-198和miR-145在HCV-HCC肿瘤组织中下调高达5倍。异常DNA甲基化是HCC中重要的表观遗传改变。在最近的一项研究中，发现该过程与病毒感染有关，并且在HCV中比HBV更突出。总之，尽管有建议，但对于HBV或HCV相关的肝癌发生没有明确的“特征”。
　　 HBV和黄曲霉毒素B1暴露的组合可能是HCC中TP53249ser突变频率高的原因。黄曲霉毒素暴露也可能与慢性丙型肝炎患者的晚期肝病有关。促肾上腺皮质素释放激素受体2基因的内含子多态性增加了对HBV相关HCC的易感性。涉及雄激素信号传导的途径可能影响男性中HBV相关肝癌晚期的风险。此外，HCV核心蛋白在雄激素受体信号传导中表现为正调节因子。在HBV携带者中，高血清水平的视黄醇与降低的肝癌晚期风险相关。在患有慢性HCV的患者中，肝癌晚期患者的锌浓度较低，并且肝铜也可能有助于肝癌晚期的发展。在患有慢性病毒性肝炎的患者中，肝癌晚期患者的硒水平显着降低。
　　HCC是一种高度复杂和异质的肿瘤。肝癌发生是一个多步骤过程，涉及多种细胞信号传导途径。尽管HBV和HCV是导致HCC发展的主要风险因素，但是将病毒感染与HCC联系起来的确切致病机制仍然不确定。许多转基因小鼠模型研究发现，单独或组合的各种病毒蛋白表达导致HCC的发展。病毒蛋白也涉及破坏影响细胞存活，增殖，迁移和转化的几种细胞信号转导途径。HBV和HCV似乎也有明显的癌症途径。目前用高通量技术和选择性信使RNA分析理解基因表达谱的进展已经彻底改变了研究人员对HCC发病机制的研究方法。最近，多激酶抑制剂索拉非尼已被证明可为晚期HCC患者提供生存益处。这代表了对HCC机制和治疗的理解的突破，并证明分子疗法可以在HCC中有效。然而，这只是治愈的第一步。因为仍然存在需要靶向的几种复杂的致病机制，因此充分理解病毒性肝癌发生的分子机制以最大化研究人员中断这些途径的选择将是非常重要的。