当该受体过表达并与其他受体亚基二聚化时，或通过与HGF以外配体结合，通过非经典途径发生c-Met活化。非经典途径通常与c-Met的基因扩增相关联，并且是在抗癌症治疗，肿瘤进展和转移，如图体内使用小鼠的实验。据报道，当与下列蛋白质相互作用时，c-Met二聚化在没有配体结合的情况下发生：
　　 上皮生长因子受体（EGFR）：在A431细胞中发现EGFR和c-Met之间的物理相互作用。在HCC中，发生这两种受体之间的反式激活，诱导共同的下游信号传导因子PI3K和Ras。人表皮生长因子受体（HER）：c-Met和HER之间的二聚化增加了PI3K/AKT信号传导的激活，这与EGFR抑制剂的抗性以及肝癌晚期进展相关。整α6β4：中确定整合素α6β4物理上与c-Met的肿瘤细胞的膜表面上相互作用。这种蛋白质是癌症侵袭所必需的，因为β4的胞质结构域诱导c-Met活化。在这种情况下，信号转导由Shc和PI3K完成。β-连环蛋白（β-CAT）：磷酸化的β-CAT可与c-Met结合，激活其下游信号传导。在β-CAT活性物FAK中磷酸化Y654，诱导细胞周期蛋白D1（CKD1）表达。同时，β-连环蛋白易位至细胞核，促进c-myc基因表达。透明质酸受体（CD44）：CD44v3剪接变体是对肝素结构域具有高亲和力的CD44同种型。该v3可以被具有肝素结构域的不同生长因子激活，例如成纤维细胞生长因子（FGF）和HGF。CD44可作为HGF的浓缩剂，将其呈递给c-Met，从而导致下游信号转导。另一方面，报道CD44v6剪接变体是c-Met激活所必需的。认为v6中的三个特定氨基酸残基（人中的RWH）是完全c-Met活化所必需的。ICAM-1：该蛋白可以替代CD44v6在c-Met活化中的作用，如来自Cd44缺失小鼠的肝细胞所示。PlexinB1：与c-Met具有高度相似性的受体，其也在与c-Met相同的组织中表达。在细胞中外源c-Met的突变和表达后，研究人员表明，当它被semaphorin4D激活时，plexinB1与c-Met相连。在响应于信号素4D而生长的侵袭性癌细胞中报道了这种相互作用。
　　 血管内皮生长因子A（VEGF-A）：HGF可以通过称为Sp1的关键转录因子的磷酸化来诱导VEGF表达。HGF的这种特征增加了Bcl-2的表达，其作为抗细胞凋亡蛋白起作用。胰岛素受体（INSR）酪氨酸激酶：该受体具有细胞外α-链和跨膜β-链。与c-Met相比，该蛋白质具有非常相似的结构。此外，据报道胰岛素和HGF可以在其Y1146和Y1150或Y1151残基中磷酸化INSR。在HCC细胞中，Y1322也被磷酸化，从而激活PI3K。已显示HGF刺激的肝细胞形成INSR-c-Met复合物。有证据表明c-Met还可以在Y895上磷酸化胰岛素受体底物（IRS）。同样，INSR使Y612上的IRS磷酸化。总之，c-Met和IRS均通过PI3K-AKT增加下游信号传导，促进细胞生长，细胞存活和细胞运动。
　　 Fas：这种蛋白质是表面死亡受体之一，在结合其配体（FasL）时会触发凋亡信号。表明Fas和c-Met在HepG2细胞中使用免疫共沉淀实验相互结合。这些作者提出c-Met通过两种不同的途径促进细胞存活。（1）当微环境中存在低水平的FasL时，Fas与c-Met结合，避免触发其细胞内信号传导途径。（2）然而，在高水平的HGF存在下，c-Met释放Fas激活死亡受体介导的细胞凋亡。然而，c-Met/Fas信号传导途径比例如此之高以至于细胞通过PI3K/AKT/Bad轴激活抗细胞凋亡信号以防止Fas介导的细胞凋亡。
　　 粘蛋白1（MUC1）：在从正常肝脏转化为HCC期间MUC1表达增加，在HCC细胞中MUC1沉默导致β-连环蛋白激活和c-Myc表达。在这种情况下，微环境中高水平的HGF增加细胞运动性和侵袭性。然而，也存在相互矛盾的研究。例如，报道MUC1通过物理相互作用诱导的c-Met活化降低了MMP-1转录和细胞运动。Neuropilin-1和-2（Nrp-1，-2）：Neuropilins是跨膜糖蛋白家族，参与多个过程，包括轴突导向，血管生成，肿瘤发生和免疫应答。Nrp-1可以结合VEGF-A165，VEGF-B，VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF）。另一方面，Nrp-2可以结合III类信号素和VEGF蛋白（VEGF-A165，VEGF-A145和VEGF-C）。Nrp-2结合VEGF蛋白，增加VEGFR-2磷酸化阈值，促进迁移和发芽细胞。Nrp-2和VEGFR2可彼此结合，增强由HGF/c-Met轴引发的信号传导。此外，Nrp-1和Nrp-2与其他受体酪氨酸激酶相互作用，如VEGFRs。Neuropilins具有短的细胞质结构域作为催化结构域。该证据表明细胞内结构域可能存在参与激酶信号转导的结合位点。粘着斑激酶（FAK）：在MEF和HEK293细胞中进行的研究表明，FAK与c-Met直接相互作用。FAK是参与几种细胞信号传导途径的非受体酪氨酸激酶。值得注意的是，它的特征在于其在粘着斑的形成和解体以及细胞突起中的作用。然而，FAK也密切参与细胞增殖的调节，因为它能够磷酸化PI3K和ERK。在FAK敲除小鼠中的实验揭示了由于PI3K和ERK信号传导途径减少而抑制的肝癌晚期发生。
　　总的来说，这些途径是负责促进HCC。HCC中HGF的表达降低，但在周围组织中HGF的表达增加。另一方面，c-Met在HCC中的表达水平高于周围组织。这些观察结果表明，c-Met的过度表达以及其他致癌基因是HCC侵袭性的原因。微环境由细胞外基质（ECM）和基质细胞产生。基质细胞，如内皮细胞，成纤维细胞和免疫细胞，可增加趋化因子，细胞因子，蛋白酶和生长因子如HGF的基因表达和释放。从基质细胞释放的HGF与肝细胞相互作用，增强HGF/c-Met信号转导。随后，肝细胞加强细胞存活和细胞增殖。HGF还可以修改通过激活蛋白水解网络。此外，基质细胞增加HGF的基因表达。此外，HGF促进慢性肝病周围的内皮细胞的血管生成。