肝脏是导致数百种化学反应的重要器官。其中，它涉及代谢许多毒素。这些反应由肝细胞进行，其代表约80％的肝组织细胞群。由于肝脏是主要的解毒器官，肝细胞暴露于许多毒素，这可能导致侮辱诱发几种异常，如肝癌晚期。成人原发性肝癌有两种类型：胆管癌和肝细胞癌（HCC），后者占原发性肝癌总数的85％至90％。HCC是世界上最致命的恶性肿瘤之一。它可能是由于肝硬化，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染导致的慢性炎症，所有这些都增加了肝癌晚期风险的20倍。肝细胞具有高再生率，受多种生长因子控制。发现具有刺激肝细胞分裂能力的第一个分子是肝细胞生长因子（HGF）。HGF由称为肝细胞星状细胞的特化非实质细胞表达和释放。这些细胞将HGF释放到细胞外空间，在那里它以旁分泌的方式作用于其受体，称为c-Met，其位于肝细胞的表面上。由于其诱导c-Met二聚化的能力，HGF被表征为有效的促分裂原。这激活了规范的信号转导途径，包括效应分子如RAS-ERK和PI3K-AKT，其增加DNA合成并增加细胞周期进展。
　　开发用于治疗HCC的第一种疗法集中于抑制HGF/c-Met轴，从而阻止肝细胞处于细胞周期的G1期。小鼠研究表明，HGF或c-Met缺失是致命的。此外，一些肿瘤过度表达这些蛋白质。靶向HGF或c-Met的疗法已使用多年。然而,接受这些治疗的肝癌晚期患者仍然表现出高死亡率，以及对化疗,放疗，免疫疗法或激素疗法的抵抗。最近，新的研究已经阐明了在HCC中修饰的其他非经典信号传导途径。现在还知道肝细胞的命运是通过与附近的基质细胞的相互作用来确定的。正在开发针对肿瘤微环境的新疗法，包括内皮细胞，免疫细胞，成纤维细胞和细胞外基质。尽管如此，HGF/c-Met水平目前正被用于预测HCC患者的肿瘤侵袭性和预后。在这篇综述中，研究人员分析了HCC文献，以全面了解已知的分子过程和仍有待完成的重要发现。
　　 该HGF基因定位于7q21染色体。它含有20个外显子，由间充质细胞表达。肝细胞生长因子（HGF）是丝氨酸蛋白酶的肽酶S1家族的成员，尽管它缺乏肽酶活性。该蛋白质作为无活性的前肽合成，产生通过二硫键连接的α/β异二聚体。pro-HGF向HGF的蛋白水解转化可以通过肿瘤环境中存在的三种酶介导：matriptase，hepsin和HGF活化剂（HGFA）。然而，有证据表明尿激酶纤溶酶原激活物（uPA），跨膜蛋白酶，丝氨酸13（TMPRSS13）也可以激活它。尽管HGF最初被鉴定为肝细胞有丝分裂原，但现在已知它是具有多效性的细胞因子。它在增强血管生成，免疫应答，细胞运动和细胞分化中起作用。c-Met的基因位于染色体7q21-31，含有24个外显子。然而，其启动子区位于染色体1中.c-Met在上皮细胞中表达。c-Met是单通道酪氨酸激酶受体，由通过二硫键连接的α和β亚基组成。β亚基是跨膜单体，其细胞质尾部含有5个催化酪氨酸。Y1003通过将其与泛素连接酶casitasbeta-lineage淋巴瘤（c-CBL）连接而负调节c-Met。相比之下，Y1234;Y1235;Y1349和Y1356正向调节c-Met。此外，c-Met中的S985可被蛋白激酶-C磷酸化，诱导c-Met降解（泛素化和内吞作用）。c-Met活化具有多效性，因为其细胞质结构域可以与参与几种细胞信号传导途径的多种蛋白质相互作用。因此，c-Met被认为是参与细胞增殖，侵袭，运动，血管生成和细胞凋亡的癌基因。细胞水平的肝细胞癌的病理生理学是复杂的，并且很可能存在许多未知的c-Met与其他信号传导途径的相互作用。多种细胞途径在HCC中是异常的，但本综述仅关注与c-Met相关的信号传导途径。c-Met的活化可以通过经典途径进行，其涉及HGF与c-Met的结合，导致c-Met同源二聚化。它也可以通过非规范途径发生，其中c-Met与不同受体二聚化。受体蛋白和c-Met的异二聚体参与c-Met信号传导途径的过度刺激和失调。这发生在缺氧期间，这可能导致c-Met过表达，酪氨酸激酶结构域突变或HGF基因扩增。然而，后一种事件很少发生在HCC。这些信号通路涉及具有SH2结构域或磷酸酪氨酸结合结构域的蛋白质，其能够与磷酸化的酪氨酸残基相互作用，其又与c-Met的细胞质结构域物理相互作用。
　　生长因子受体结合蛋白2（Grb-2）：Grb-2与c-Met的Y1356相互作用以将HGF信号转导至细胞质。Grb-2被认为是HGF/c-Met轴中的关键蛋白,因为它连接到几种信号传导器,例如Ras，SOS和Gab1。Grb-2参与细胞运动，循环进展，血管生成等。GRB2相关结合蛋白1（Gab1）：活化的c-Met在Y1349和Y1356残基上磷酸化，其特异性地与Gab1相互作用并磷酸化。然而，Gab1也可以被Grb-2磷酸化。Gab1通过与影响细胞运动和细胞外基质侵袭的效应蛋白结合参与许多信号转导途径，如Shp2，Shc，PLCγ1，p120。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）：PI3K是一种能够磷酸化c-Met下游蛋白质的酶，从而连接癌基因和许多对细胞功能必不可少的受体。c-Met中的磷酸化Y1356可以磷酸化PI3K，通过激活粘着斑激酶（FAK）诱导细胞迁移。然而，PI3K也可以被Gab1激活，促进细胞存活。信号转导和转录激活因子3（STAT3）：HGF与c-Met结合，诱导Y1356上的磷酸化。正如研究人员所示，这种磷酸化的氨基酸与STAT3相互作用并具有活性。当它被激活时，它易位到细胞核，在那里它与DNA结合并促进基因表达（与血管生成和长期反应有关）。Shc转化蛋白1（Shc）：SHC是参与酪氨酸受体的促有丝分裂信号转导的衔接蛋白。另一方面，在成纤维细胞中进行的实验表明，Shc受到VEGF的高度刺激，并且该活化与血管生成反应相关。