肝细胞癌（HCC）是全世界肝脏相关死亡的主要原因。丙型肝炎病毒（HCV）感染是晚期肝纤维化和肝硬化的主要原因，显着增加HCC发展的风险。随着HCV肝硬化的发病率继续增加，HCV相关HCC的发病率和死亡率仍然很高。抗病毒治疗慢性HCV的长期目标是减少肝硬化的并发症，包括HCC。具有高病毒学清除率的新型直接作用抗病毒药物的出现彻底改变了HCV感染的治愈方法。虽然HCC在实现疾病持续病毒学应答的HCV患者中的发展减少，但这些患者仍然处于患HCC的风险中，特别是那些患有晚期纤维化和肝硬化的患者。本综述概述了HCC在慢性HCV中的流行病学，丙型肝炎病毒（HCV）是一种嗜肝RNA病毒，是慢性肝病的主要原因之一。肝细胞癌（HCC）是与HCV病毒感染相关的主要并发症，具有显着的死亡率和发病率。HCV诱导的HCC发展是一个渐进的过程，并受疾病持续时间和病毒基因型的影响。HCV治疗的目标是消除感染，降低向其他人传播的速度，降低HCC发展的风险。直接作用抗病毒（DAA）药物已成为有前景的治疗选择，并与高持续病毒学应答（SVR）率相关。尽管高效治疗的出现，HCV相关HCC的发病率和发病率仍然很高。HCC是全球第五大常见癌症和癌症相关死亡的第二大原因。慢性丙型肝炎病毒感染是肝癌晚期的西方国家的首要原因，占肝癌晚期病例在美国约34％。HCV感染患者的HCC风险增加15至20倍，30年内肝硬化患者的HCC年发病率估计为1％至4％。2012年，共有170000例新发癌症病例，占所有新发癌症的约7.8％，归因于HCV。在过去十年中，HCV引起的HCC死亡人数增加了21.1％，在此期间继发于HCV和酒精以外的其他原因的HCC死亡人数保持稳定。
　　 HCV相关HCC的发病率因地理位置和种族而异。HCV是美国，欧洲，日本和南美洲HCC的主要病因，而乙型肝炎病毒（HBV）是亚洲和非洲大部分地区HCC的主要病因。估计世界人口的2.5％（1.775亿）感染了HCV。HCV感染日本在20世纪20年代，在美国在1960年变得普遍。日本的HCV患病率约为3％，估计85％的HCC患者感染HCV。相比之下，美国拥有其人口的1.8％的较低的HCV感染率，大约有50-60％的患者被感染HCV肝癌晚期。与美国相比，日本HCC和HCV患者的比例增加受到日本HCV流行的早期发病的影响，这表明美国HCV相关的HCC发病率将继续上升。在美国人群中，HCC因种族和年龄组而异，西班牙裔患者和1945-1965年间出生的患者HCC风险最高。一项针对感染HCV的150000名美国退伍军人的大型队列研究显示，西班牙裔患者的年HCC发病率最高（为7.8％），可能与该患者人群中非酒精性脂肪性肝病的发病率较高有关。以类似的队列中，HCC发病率中所示，增加2.5倍，用自2001年的死亡率的三倍尽管引入种DAA。DAA治疗对HCC发病率的影响将在本综述后面讨论。大约20％的慢性HCV感染者在20-30岁内发展为肝硬化，一旦确定肝硬化，HCC发病率每年为1-4％。肝癌的慢性丙型肝炎病毒感染发展的主要风险因素包括并发肝脏疾病，病毒基因型，生活方式因素，肥胖和糖尿病的存在。HBV和人类免疫缺陷病毒（HIV）的共感染显着增加了HCV感染患者的HCC风险。在HBV-HCV合并感染中，HBV复制状态是影响HCC风险的关键因素。具有不可检测的HBVDNA的共感染患者的HCC风险等于仅感染HCV的患者的HCC风险。另一方面，与潜伏的HBV和HCV相比，具有活跃HBV复制的HCV患者具有两倍的HCC风险和21％的死亡率增加。同样，与HCV患者相比，HIV-HCV合并感染患者的HCC患病率显着增加，HCC在该人群中发生年龄较小。这种增加归因于扩增HCV复制，在HIV的免疫应答，和更迅速的发展为肝硬化降低。在HIV-HCV合并感染中，年龄较大，肝硬化和CD4细胞计数较低与HCC发病率较高有关。某些HCV病毒基因型与HCC的高风险相关。与基因型1相比，基因型3与来自美国退伍军人事务医疗系统的大量患者中的HCC风险高80％相关。虽然在发达国家不太常见，HCV基因型6也被证明以赋予HCC的风险升高。HCC风险还与生活方式因素有关，例如吸烟，饮酒和摄入咖啡。酒精和吸烟与HCV中HCC的加速进展有关，可能是由于氧化应激增加。最近的一项荟萃分析显示，在与HCV吸烟者与非吸烟者HCV相比HCC的相对危险增加显著，分别为23和7.9的相对风险。酒精和HCV对HCC有协同作用，每天饮酒量超过60克的人增加2倍。此外，研究表明，即使过去饮酒的人过去仍然过度酗酒，也会导致HCV感染患者的肝病进展，肝硬化和肝癌晚期，包括那些达到SVR的患者。虽然饮酒已经显示增加HCV相关HCC，饮用咖啡可以是保护性的。一些研究支持每日消耗大于或等于1杯咖啡的HCC死亡率显着降低。事实上，咖啡已与既有的发展速度，以肝纤维化和降低肝癌的风险降低。患有HCV的个体中的糖尿病和肥胖导致HCC风险增加。HCV感染与糖尿病具有高度共病，其使HCC风险增加2至3倍。糖尿病介导的发展HCC发病机理可能涉及升高的胰岛素水平和胰岛素抵抗导致增加的炎症，细胞增殖，细胞凋亡和抑制肿瘤生成-导致突变。可用数据还表明，有肥胖患者的HCC的1.5至4倍的风险增加。增加促炎细胞因子，脂联素和胰岛素抵抗是在HCV相关HCC癌变的潜在介导物。
　　由HCV引起的HCC发展是一个跨越20至40年的逐步过程。HCV致癌作用由病毒诱导因子和宿主诱导的免疫应答介导。虽然HCV对肝细胞的直接致癌作用的证据仅限于动物模型，但研究表明HCV核心蛋白可能驱动脂肪生成并损害氧化应激代谢。HCV病毒蛋白可直接作用于细胞信号通路，通过抑制肿瘤抑制基因和细胞周期检查点或通过激活上调生长和分裂的信号通路来促进HCC。HCV核心蛋白抑制的特异性肿瘤抑制基因包括视网膜母细胞瘤蛋白和p53肿瘤抑制因子。p53和视网膜母细胞瘤的丧失是协同的，导致更大程度的致癌作用。HCV非结构蛋白基因还通过诱导转化生长因子-β和激活肝星状细胞来促进纤维化和HCC发展。HCV诱导促有丝分裂，血管生成和转移途径，阻断细胞死亡，引发持续性炎症和ROS产生，并且使宿主脂质代谢失调。。宿主诱导的免疫应答由肿瘤坏死因子，干扰素（IFN）和继发于HCV的慢性炎症介导。反复细胞周期与可变换肝细胞恶性细胞突变的累积有关。在HCC中最常突变的基因是端粒酶逆转录酶，肿瘤蛋白53和β-连环蛋白。这些突变威胁端粒维持和导致氧化应激增加。大多数HCC病例来自肝硬化结节中的肝细胞，这些肝细胞已经积累了足够的突变以重新进入细胞周期，重新激活端粒酶，并通过癌症检查点进展。另外，由病毒和宿主免疫应答诱导的肝细胞上的氧化应激导致细胞死亡和再生，还导致肝细胞突变并最终导致HCC的发展。使用传统的基于IFN的治疗策略的病毒根除与慢性HCV感染患者的HCC发展风险降低相关。DAA疗法的出现彻底改变了HCV的治疗，具有非常高的治愈率和出色的安全性。自DAA可用以来，一些观察性研究报告了HCC发生率的变化。与基于干扰素的治疗经验丰富，肝癌的发生率DAA患者治疗后获得SVR之中是在两项研究低。然而，在失代偿HCV相关肝硬化谁没有或不能耐受了一项研究干扰素为基础的治疗，患者的5.4％发展为HCC的新发。虽然相比于那些具有基于IFN-治疗发生率与单独一个DAA方案治疗的患者中更高，这不是调整混杂因素后统计学显著。比较在服用或不服用IFN的DAA患者中HCC发生率的研究也未显示出显着差异。在一个美国中心报告的另一项研究中也进行了类似的观察。用DAAs治疗后HCC复发的数据也存在矛盾，一些研究中高达35％的发生率较高，与其他研究中未治疗的患者相比没有差异。在接受DAA治疗的患者中，复发的时间也更长。学谁收到DAA与基于干扰素的治疗方案并未出现复发率差异比较患者HCC复发。
　　 HCC患者HCV感染治疗的研究进一步受到限制。虽然与DAA治疗治愈率在大多数的研究，以及在日常世界的实践经验，已接近95％，利率患者活跃的HCC中保持较低水平，在52-62％。在一项研究中，患有活跃的HCC分别为8.5倍更有可能失败处理。在另一项研究中，从肝移植等待名单影像上的进展和排斥率较高，虽然没有统计显著保证金。DAA治疗后HCC发生率升高的机制尚不清楚。一种推测的机制是改变免疫平衡，继发于HCV病毒载量的快速减少，导致肿瘤发展的发生和复发。与HCC相关的高死亡率使得临床医生必须在疾病病程早期开始筛查HCC。HCV感染的肝硬化患者需要用肝脏超声进行系统监测，可能需要辅助血清甲胎蛋白（AFP）水平。超声是推荐的筛查成像方式，因为它具有比AFP更高的灵敏度和特异性，能够检测直径0.5-1厘米的病变。超声的灵敏度取决于用户，检测小于0.5cm的小结节的准确性是有限的。最近，计算机断层摄影扫描和磁共振成像已成为有希望的筛选工具。在开始HCV治疗之前，在完成后12周内，以及之后的24周间隔，肝脏超声检查是强制性的。目前，只有当超声波无法获得或质量较差时，才建议将AFP用作辅助筛查工具。然而，在某些情况下，使用AFP和超声成像可将HCC检测的敏感性从63％提高到69％。
　　 尽管大多数HCV相关的HCC病例发生在肝硬化的背景中，但偶尔也可能发生在桥接纤维化的情况下。其结果是，被推荐用于肝硬化患者和F3纤维化为HCC监测（肝脏超声有或无AFP每年两次）目前的建议。如上一节所述，数据仍然存在争议，即用DAA治疗后发生HCC的风险。对纤维化和肝硬化患者的HCC进行终身监测具有相当大的经济和心理意义。随着治疗方式的新进展，有证据表明在达到SVR后可能发生纤维化退化。缺乏证据表明组织学确定的肝硬化消退与HCC风险之间存在相关性。基于有限的数据，SVR后肝活检既不是常规进行的，也不是临床实用的。此时，很难确定连续活组织检查是否能提供足够的数据来根据纤维化的组织学回归中断HCC监测。类似地，关于纤维化的非侵入性生物标志物的研究在确定SVR后纤维化的消退方面也是不确定的。根据现有数据，医生应在晚期纤维化和肝硬化患者中无限期地进行SVR后每年两次的肝脏成像。HCV相关的HCC在世界范围内正在增加并且与高死亡率相关。在实现病毒根除但未完全消除的患者中，HCC的风险显着降低，患有晚期纤维化和肝硬化的患者需要持续监测HCC。未来的研究应着眼于澄清DAA治疗对HCC发展的作用。