肝细胞癌（HCC）是全球第五大常见癌症和癌症死亡的第三大原因。在1990年，估计全世界有437408例HCC病例，但到2000年，HCC的新病例增加到564300例）。其中80％以上的案例发生在发展中国家，特别是东南亚和撒哈拉以南非洲。然而，近年来西方国家的HCC发病率一直在上升。事实上，HCC已成为美国男性癌症死亡增长最快的原因，1985年至2002年间，年龄调整后的HCC发病率增加了两倍以上）。预计美国HCC的发病率和死亡率在未来10到20年内将翻一番。手术切除或肝移植仍然是肝癌晚期最有效的治疗选择，但很少有肝癌晚期患者被认为适合手术干预。尽管最近在肝癌晚期的诊断和治疗方面取得了进展，但其预后仍然令人沮丧。感染乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）是全球HCC的主要危险因素。在全球范围内，高达80％的肝癌晚期可归因于HBV或HCV。HCC的风险增加的5-至在慢性HBV携带者（15倍的El-Serag和鲁道夫，2007），并在HCV感染患者11.5-至17倍。抗病毒治疗仅在一部分患者中有效预防HCC。此外，HBV或HCV的持续清除可能难以实现，特别是在肝硬化患者中。因此，理解病毒性肝癌发生的分子机制是非常重要的，以便最大化中断这些途径的选择。
　　 HCC是一种高度异质性的肿瘤。肝癌发生是一个复杂的多步骤过程，涉及许多遗传和表观遗传改变，细胞癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活，以及多种信号转导途径的失调。这些途径包括Wnt/β-连环蛋白，p53，pRb，Ras，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT），磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt，Hedgehog和生长因子如表皮生长因子和转化生长因子-β（TGF-β）途径。在所有HCC中，80-90％在肝硬化肝脏中发展。经过20-30年的慢性感染，20-30％的患者发展为肝硬化。HCC在HCV感染的肝硬化患者中的年发病率为1-7％），在HBV感染的肝硬化患者中为3-8％。在肝损伤的进展过程中，肝星状细胞（HSC）被激活，失去含维甲酸的脂滴并转化为肌成纤维细胞样细胞，这些细胞产生细胞外基质，这是肝纤维化的第一步。未经检查的纤维化进展最终会导致不可逆的肝硬化。激活的HSCs对增殖（血小板衍生生长因子（PDGF）和纤维化（TGF-β）细胞因子均有反应，这些细胞因子被上调在纤维发生和调节来自浸润性免疫细胞的炎症信号传导中。PDGF可以激活MAPK和PI3K/Akt信号传导级联反应。在PDGF-C转基因小鼠中，HSC的活化和增殖先于纤维化的发展，其后又发生HCC。这种进展类似于人类HCC中所见的进展。肝硬化也与端粒缩短有关，这可能反过来导致染色体不稳定和检查点的缺失。肝硬化肝脏储备减少也可能增加毒性代谢物的积累，这也可能增加HCC的风险。增加的生存因子，防止DNA损伤的肝细胞和活化的星状细胞的细胞凋亡（例如，Gas6215）由于自然杀伤细胞功能下降导致的肿瘤监视功能降低是与肝硬化HCC发展相关的所有可能因素。最近的研究发现，星状细胞表达干细胞标志物，如CD133，巢蛋白，c-kit和p75神经营养因子受体活化的星状细胞似乎有助于干细胞生态位。在星状细胞中也发现了参与干细胞分化和癌症形成的Hedgehog和Wnt信号通路。这些证据表明，星状细胞可能具有转分化为祖细胞的潜力，并可能与HCC的发展有关。HBV属于Hepadnavirus家族。HBV病毒粒子直径为42nm，由乙型肝炎表面抗原形成的外包膜组成。该包膜包围内核衣壳，即乙型肝炎核心抗原，其包装病毒基因组和聚合酶。HBV基因组是部分双链松弛环状DNA分子，长约3200nt。负链含有四个部分重叠的开放阅读框，其编码包膜（前S/S），核心（前C/C），聚合酶（P）和X蛋白（X）。在附着于肝细胞后，HBV基因组移动到细胞核并呈现高度稳定的构象，称为共价闭合的环状DNA。共价闭合的环状DNA用作病毒RNA转录的模板，其被翻译成病毒蛋白。HBV聚合酶，它反向转录和复制HBVDNA，缺乏校对能力，因此容易产生突变。常见突变包括前核心（G1896A）突变，基础核心启动子突变（A1762T/G1764A）和缺失突变前S/S基因。在基因组序列差异的基础上，HBV可分为8种基因型，A至H。HBV基因组整合存在于超过85-90％的HBV相关HCC中，并且通常先于HCC的发展。HBVDNA的整合不仅限于HCC，还存在于慢性HBV患者的非肿瘤组织中。暴露于氧化应激或引起DNA损伤的药剂会增加HBV整合的频率。在慢性炎症期间，增强的DNA复制和DNA损伤也促进病毒整合过程。
　　 HBV整合在宿主基因组内诱导广泛的遗传改变，包括染色体缺失，易位，融合转录物的产生，细胞DNA的扩增和广义基因组不稳定性。许多整合事件发生在人类基因组的脆弱位点或其他癌症相关区域附近或内部，其易于在肿瘤发展和进展中不稳定。与整合相关的遗传不稳定性可能改变癌基因，肿瘤抑制基因和microRNA的表达。最近对细胞DNA中HBVDNA整合位点的大规模分析发现，在调节细胞信号传导，增殖和活力的位点存在偏好。常见的整合基因靶标包括人细胞周期蛋白A2基因，维甲酸受体β基因，人端粒酶逆转录酶，PDGF受体，钙信号相关基因，混合谱系白血病和60S核糖体蛋白基因。大部分HCC整合了编码HBVX（HBx）或截短包膜pre-S2/S蛋白的HBV序列，这两种蛋白都有助于肝癌的发生。