肝细胞癌（HCC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因，发病率上升，特别是在西方国家。全球癌症发病率和死亡率：GLOBOCAN2012的来源，方法和主要模式。EASL-EORTC临床实践指南：肝细胞癌管理欧洲肝脏研究协会，欧洲癌症研究和治疗组织。HCC通常在慢性肝损伤的环境中发展，其导致炎症，肝细胞再生，肝基质重塑，纤维化和肝硬化，这是最重要的危险因素。肝硬化的主要病因包括慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，亚洲和非洲肝癌晚期的主要危险因素，丙型肝炎病毒的慢性感染，酒精摄入，脂肪变性，糖尿病，接触有毒物质和遗传和代谢疾病肝癌晚期的管理。即使预计未来几年与病毒性肝炎相关的肝癌晚期患病率会下降-由于疫苗和新药，由于代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的持续增加，全球发病率正在上升美国（美国）和欧洲非酒精性脂肪肝病在没有明显肝硬化的情况下发展为肝细胞癌。包括肝切除，肝移植和局部区域治疗在内的治疗方法在肝癌晚期的临床管理中发挥着重要作用EASL-EORTC临床实践指南：肝细胞癌管理欧洲肝脏研究协会，欧洲癌症研究和治疗组织。然而，当治愈性治疗不再可用时，该疾病经常复发或在晚期诊断。目前，用多激酶抑制剂索拉非尼治疗是晚期肝癌和保存良好的肝功能患者（Child-PughA级）一线治疗的唯一系统选择。最近，III期RESORCE试验证明了瑞格非尼在二线治疗中的疗效。在这篇综述中，研究人员讨论了regorafenib的临床前和临床数据，重点是HCC研究。
　　 根据索拉非尼肝细胞癌评估随机方案（SHARP）试验的结果，索拉非尼于2007年被批准用于无法切除的HCC的一线全身治疗，该试验报告了安慰剂组的总生存期（OS）和放射学进展时间显着增加。索拉非尼治疗晚期肝细胞癌。在亚太地区患者的另一项双盲，随机，III期试验中取得了类似的结果ChengAL，KangYK，ChenZ，etal。索拉非尼治疗亚太地区晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性：III期随机，双盲，安慰剂对照试验。柳叶刀Oncol。2009;10：25-34。最常见的不良事件（AEs）是腹泻，手足皮肤反应（HFSR），疲劳和体重减轻，所有这些都经常可以控制索拉非尼治疗晚期肝细胞癌。即使安全性不是索拉非尼开发中的主要问题，对于其他化合物，与伴随的肝硬化相关的毒性可能是临床开发的重大障碍。此外，疗效还可能取决于患者的特征和地理区域。在过去的十年中，九个III期试验，评估酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），单克隆抗体（moAbs），化疗和其他分子，作为单药治疗或联合治疗，在一线和二线治疗中未能证明任何优势分别在索拉非尼或安慰剂上舒尼替尼与索拉非尼治疗晚期肝细胞癌：一项随机III期临床试验的结果。III期随机研究的第二线ADI-peg20（A）加上最佳支持治疗与安慰剂（P）加上对晚期肝细胞癌（HCC）患者（pts）的最佳支持治疗。
　　 在美国FDA最近批准瑞格非尼之前，对索拉非尼耐药的患者没有有效的治疗选择，并且几种药物已被评估为二线治疗，结果令人失望。这些药物中的一些被设计用于抑制血管生成，这是HCC发病机制和进展中的重要过程，并且包括TKI和moAb。brivanib的一项III期临床试验，一种针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的小分子TKI，与安慰剂相比Brivanib治疗晚期肝细胞癌，对索拉非尼不耐受或索拉非尼治疗失败的患者：随机III期BRISK-PS研究结果。JClinOncol。2013;31：3509-3516。和ramucirumab的第三阶段研究，针对VEGFR2一个MOAB，与安慰剂。Ramucirumab与安慰剂作为二线治疗的晚期肝细胞癌患者接受索拉非尼一线治疗（REACH）：一项随机，双盲，多中心，3期试验。柳叶刀Oncol。没有达到OS的主要终点。值得注意的是，在ramucirumab研究中，具有高基线甲胎蛋白（AFP）的预定义亚组患者在OS方面显示出统计学上显着的益处。因此，正在进行一项III期试验，招募基线AFP升高的患者Ramucirumab（LY3009806）与安慰剂对肝细胞癌和升高的基线甲胎蛋白参与者的研究;另外两种药物，依维莫司，一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司对索拉非尼治疗失败后晚期肝细胞癌生存的影响：EVOLVE-1随机临床试验。和ADI-PEG20，精氨酸降解酶Abou-AlfaGK，QinS，RyooBY，etal。III期随机研究的第二线ADI-peg20（A）加上最佳支持治疗与安慰剂（P）加上对晚期肝细胞癌（HCC）患者（pts）的最佳支持治疗。JClinOncol。2016;34（Suppl）：abstr4017。已经在第二阶段的III期研究中进行了评估，结果为阴性。
　　 具有不同作用机制的新药目前处于二期治疗的第三阶段。Tivantinib是一种口服，小分子，ATP非依赖性MET抑制剂，即肝细胞生长因子（HGF）受体，其在OS，无进展生存期（PFS），进展时间（TTP）中表现出统计学和临床显着性增加，在随机II期研究中，高肿瘤MET表达患者的安慰剂和疾病控制率（DCR）Tivantinib用于晚期肝细胞癌的二线治疗：一项随机，安慰剂对照的2期研究。基于这些结果，tivantinib已经在高MET表达患者的两项III期试验中进行了评估，一项在西方国家，另一项在日本。然而，最近有两份新闻稿宣布这两项研究都是否定的，但在本次审查时没有进一步的细节匿名。Tivantinib治疗不能手术的肝细胞癌患者的治疗前后的研究ArQule公布了日本肝细胞癌中Tivantinib3期临床研究的最佳结果;cabozantinib，一种针对MET和VEGFR2的口服小分子TKI，与安慰剂相比匿名。Cabozantinib（XL184）与安慰剂对接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的研究，一种抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）MoAb，与最佳支持治疗相比匿名。研究Pembrolizumab（MK-3475）与先前全身治疗的晚期肝细胞癌患者的最佳支持治疗（MK-3475-240/KEYNOTE-240）;