了解肝癌晚期患者临床试验成功或失败背后的潜在原因，可为有限治疗选择的患者群体的未来发展提供有用的路线图。一些这些药物失败的潜在原因包括但不限于基于其作用机制缺乏功效，HCC的临床异质性/发病机理以及缺乏能够预测结果的已建立的生物标志物。此外，在第一线试验可能不充分供电以显示相对于给定的大部分进行了评价，该剂的是抗血管生成的多激酶抑制剂共享一些共同的途径。可能已经预期这些试验失败，因为相对于索拉非尼，药物可能仅显示出微小的差异。除了药剂之间的相似性之外，很少有人直接针对肝癌晚期发病机制中涉及的途径和那些仅针对1个途径的途径。重要的是，还有许多其他途径，如胰岛素样生长因子受体，WNT/β-catenin和hedgehog途径，不是任何这些药剂的目标，包括已证明有效的药剂。这些药物的药效学特征的比较表明，直接靶向HCC中涉及的途径可能并不总是延长该群体的存活率所必需的。此外，由于多个靶标（即厄洛替尼，依维莫司和ramucirumab）的活性不足，一些药物可能已经失败。最后，依维莫司和ramucirumab的失败表明酪氨酸激酶抑制在肝癌晚期中可能是重要的。Llovet和Hernandez-Gea提出索拉非尼为肝癌晚期患者提供临床益处，因为它可以平衡肿瘤细胞的靶向性和微环境，具有可控的毒性。值得注意的是，索拉非尼和regorafenib是仅有的两个药剂靶向RAF和B-RAF已在肝癌晚期进行了研究。通过这个原理，regorafenib可能已经在第二行中，因为在用索拉非尼的目标部分重叠上regorafenib靶向肿瘤和微环境的相同性能输送满足其端点。试验设计也可能在HCC临床试验的成功或失败中发挥关键作用。每项试验的登记标准中定义的基础疾病特征，例如肝硬化和肝炎的程度，可能会影响结果，未来的试验应该与这些因素相平衡。此外，对失败试验以及成功试验的预后因素的进一步研究应该能够更好地了解疾病特征如何促成试验结果。为此，RESORCE试验的设计可能有助于促进瑞格非尼的积极成果。先前索拉非尼暴露的严格定义标准确保患者在显示对索拉非尼的初始耐受性后随机接受瑞格非尼治疗，并且可能提高瑞格非尼对入选患者的耐受性。停用索拉非尼后不超过10周的随机化额外要求应该对参加试验的患者的进展有限。
　　RESORCE的选择标准还规定所有患者都有良好的PS，从而确保所有患者都能够耐受治疗。实际上，耐受性可能是HCC3期试验成功或失败重要因素。当肝功能受损的患者对药物耐受性差时，可能会发生与治疗相关的死亡，与索拉非尼或安慰剂相比，研究组的生存率更低。在第一线比较舒尼替尼和索拉非尼的研究中可能就是这种情况，其中大约相同数量的患者由于每组中的疾病进展而死亡，但舒尼替尼组中18.5％的患者和索拉非尼组中仅2.4％的患者死亡死于毒性。
　　 看一下HCC患者的3期试验的历史表明，在最近的regorafenib和nivolumab试验之前，改善这一人群的生存率是一个很高的障碍。许多具有不同作用机制的药物试图证明在该人群中有效并且未能达到其终点。有趣的是，许多这些药物显示出TTP和PFS的改善并未转化为延长的OS，这使人质疑这些终点在HCC中的临床相关性。有关症状进展和生活质量的更多数据将有助于确定这些终点在未来试验中的作用。其他靶向和免疫肿瘤药物目前也在开发中，这些试验的结果和其他试剂有可能影响肝癌晚期患者的治疗前景。例如，正在进行的研究将评估tivantinib在表达高水平MET的无法切除的肝癌晚期患者中的益处。此外，可能与MET信号传导相关的多种靶向FGF/FGFR的化合物也在开发中。最近的结果导致了十年内肝癌晚期患者治疗前景的最显着变化，并且随着新数据的报道，这种趋势可能会持续下去。
　　 通过更好地理解HCC发病机制，例如通过全基因组关联研究，也可以改善未来的发展。对肝细胞肿瘤的潜在病因学的进一步研究可以促进基于生物标志物表达的更个性化的试验设计方法。关于潜在肝脏疾病（例如，病毒感染与酒精与NASH）之间可能如何影响结果的其他研究也有助于个性化HCC中的治疗选择，尽管重要的是要注意索拉非尼的作用在HBV患者或来自随机SHARP和亚太试验的汇总数据集中的HCV。尽管之前的失败，HCC患者即将出现有希望的新发展。改善肝炎治疗可能会限制其对HCC发病机制的贡献，减少病例数量并改变未来HCC患者的疾病特征，从而可能需要采用不同的治疗方法。免疫疗法也可能在HCC患者的未来治疗中发挥重要作用。目前正在针对HCC患者的不同阶段研究抗PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab以及抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA）-4抗体ipilimumab。对于该患者群体，这些药物可以单独或与当前TKI疗法组合提供新的治疗选择。