HBx是154个氨基酸的蛋白质，通过反式激活对持续病毒感染重要的细胞启动子和增强子来增加病毒基因的表达和复制。将HBx序列整合到宿主DNA中是HCC中的常见事件。整合后，HBx通过各种机制促进遗传不稳定。HBx通过灭活紫外线损伤的DNA结合蛋白，使p53失活并破坏p53与切除修复交叉互补因子3和转录因子IIH转录因子，XPB和XPD的关联来破坏核苷酸切除修复。HBx反式激活几种细胞质信号通路，包括蛋白激酶C（PKC），JAK/STAT，PI3K，应激激活蛋白激酶（SAPK）/c-JunNH2-末端激酶（JNK），ras-raf-MAPK，激活蛋白-1（AP-1），AP-2，核因子-κB（NF-κB），Smad和Wnt，以及通过与核转录因子结合，包括cAMP反应元件结合（CREB），激活转录因子2（ATF-2）），Oct-1和TATA盒结合蛋白（TBP）。HBx表达也增加细胞溶质钙水平，然后激活富含Ca2+的富含脯氨酸的酪氨酸激酶2，后者反过来激活Src激酶。Src增加Shc-Grb2-Sos的结合，然后激活Ras和Ras-Raf-ERK和Ras-MEKK-JNK级联并诱导AP-1家族基因的转录，例如c-fos和c-jun。HBx还以Ras依赖的方式激活NF-κB。
　　 HBx还可降低β-连环蛋白的蛋白酶体降解;HBc表达与HCC组织中β-catenin积聚之间存在显着相关性。HBx还增加了β-连环蛋白，c-myc和细胞周期蛋白D-1的下游靶标。Pin1是一种Wnt信号调节因子，可与HBx蛋白的特定丝氨酸-脯氨酸基序相互作用，Pin1的过表达可提高HBx的蛋白稳定性。Pin1的共表达也增强了HBx介导的反式激活。HBx引起p53基因的转录抑制并与p53相互作用以灭活几种重要的p53依赖性活性，包括细胞凋亡，细胞周期调节，DNA修复和肿瘤抑制。
　　TGF-β是纤维化和细胞凋亡的重要介质。在HCC组织中，HBx上调TGF-β表达。TGF-β通过其中间接头或C-末端区域的Smad3磷酸化发出信号。肿瘤抑制和肿瘤发生之间Smad3依赖性信号传导的可逆转移表明，在C末端区域磷酸化的Smad3（pSmad3C）传递肿瘤抑制性TGF-β信号，而Smad3磷酸化促进致癌活性如细胞增殖和侵袭。连接区（pSmad3L）。在早期致癌过程中，HBx将肝细胞TGF-β信号转导从肿瘤抑制性pSmad3C通路转变为致癌pSmad3L通路）。最近的一项研究发现HBx蛋白诱导人类HSC旁分泌激活，抗TGF-β阻断这些旁分泌作用。脂肪变性也是慢性肝病和肝癌晚期的重要辅助因子。最近的一项研究发现HBx通过转录激活SREBP1和PPAR-γ诱导肝脏脂肪变性。发现肝X受体介导HCC中HBx蛋白诱导的脂肪生成。
　　 HBx肝癌晚期发生的其他潜在机制包括抑制Fas介导的细胞凋亡，通过结合受损的DNA结合蛋白1诱导遗传不稳定性，调节降解。细胞和病毒蛋白通过抑制丝氨酸蛋白酶抑制剂和蛋白酶体复合物，诱导氧化应激和线粒体易位的Raf-1激酶，过度表达胰岛素受体底物-1，自噬基因Beclin1的上调和在饥饿诱导自噬（相应增加），与具有异常表观遗传修饰的DNA甲基转移酶（DNMT）的相互作用和氧化应激下的存活益处。
　　 前S2/S基因的截短形式通常从缺失的整合病毒基因组中发现。pre-S2/S产品还具有反式激活能力。这些蛋白质反式激活细胞基因，包括c-myc，c-fos和c-Haras。最近的一项研究发现，pre-S2可能通过上调人端粒酶逆转录酶和诱导端粒酶活化来增加人类HCC细胞系的恶性转化。前S2激活剂激活PKC并引起前S结构域的磷酸化，然后激活c-Raf-1/MEK/ERK信号转导级联反应。前S突变体大表面抗原可以激活内质网（ER）应激以诱导氧化性DNA损伤和基因组不稳定性。前S突变体还可以上调环加氧酶-2和细胞周期蛋白A以诱导肝细胞的细胞周期进展和增殖。最近的一项研究发现血管内皮生长因子-A（VEGF-A）被前S突变体上调，而前S突变体表达的Huh-7细胞表现出Akt/mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）信号传导的激活并增加生长优势，可被VEGF-A中和抑制。HBV基因型具有不同的地理和种族分布。与基因型B相比，基因型C感染与HBe血清转换延迟，肝损伤和肝硬化更严重相关。纵向和横断面研究表明，基因型C在HCC中明显比基因型B更常见。最近的一项前瞻性研究表明，HBV基因型C，尤其是亚型Ce，可增加慢性乙型肝炎患者发生HCC的风险。在印度的一项研究中，基因型D的患病率在年龄小于40岁的HCC患者中更高。在阿拉斯加，基因型F与HCC的发展有关。
　　发现HBV基础核心启动子突变（A1762T/G1764A）与几个横断面和纵向研究中HCC的发生有关。来自台湾的REVEAL-HBV研究发现，基因核心启动子突变的发展中HCC的多变量调整风险比为1.73，并且感染基因型CHBV的参与者的风险最高，并且携带前核心1896变异和基础突变核心启动子。最近的几项研究表明，乙肝病毒载量与肝癌晚期有关。REVEAL-HBV研究发现，在调整年龄，性别，吸烟，饮酒，HBeAg状态，ALT水平和肝硬化后，病毒载量超过105拷贝/ml的人患HCC的风险大约是人的六倍。具有不可检测的病毒载量。HBV病毒载量也与肝硬化发展密切相关。东部土拨鼠患有土拨鼠肝炎病毒，其结构和生命周期与HBV相似。土拨鼠肝炎病毒可以感染肝脏，引起急性或慢性肝炎，并在2-4年后导致HCC发展。然而，当鸭子感染鸭乙型肝炎病毒时，HCC发展的风险很低。这可能是因为鸭乙型肝炎病毒不具有HBx基因，在肝癌发生中支持HBx的功能。在HBV转基因小鼠模型中，只有大包膜和HBx蛋白与HCC发展密切相关开发了在C57BL/6遗传背景上携带整合的HBV大包膜多肽的转基因小鼠模型。毒性量的乙型肝炎表面抗原在肝细胞内积累并发展为肝细胞损伤，其特征在于炎症，再生性增生，转录失调和非整倍性，最终导致HCC发展。使用显微注射含有HBx的HBVDNA开发了HBx转基因小鼠模型基因转入CD1小鼠的单细胞胚胎。尸检时，80-91％的雄性小鼠和60-67％的雌性小鼠发生HCC。然而，其他HBx转基因小鼠的结果是可变的。这可能归因于小鼠品系，转基因序列和整合位点的差异。