肝癌突变的逐步积累知之甚少。尽管如此，在异常的肿瘤前组织中发现的突变可能预示着肝癌的进展。在端粒酶的突变逆转录酶启动子是在高档不典型增生结节，并在几种不同的病因肝硬化早期肝癌晚期，包括丙型肝炎病毒感染。因此，TERT启动子突变代表了肝细胞癌发生中最早公认的遗传变化之一，并且可能有助于肝硬化中的癌症场效应。肝癌中创始细胞的确切性质也知之甚少。增殖对于在肿瘤前细胞中发生的突变在这种细胞群中传播是必不可少的。成熟肝细胞和肝祖细胞都是长寿细胞，能够在肝损伤后再增殖，并且可能是慢性HCV感染中肝癌创始细胞的来源。如上所述，尚不清楚HCV相关的肝癌是否来自感染或未感染的细胞。一个有趣但未得到解答的问题是HCV是否能够在发育异常的结节中的异常肝细胞内复制，因此可能与癌症进展早期出现的突变协同作用。肝脏特异性微RNA的表达在进展为肝癌期间经常丢失，但在HCV相关与乙型肝炎病毒相关的癌症中相对保守。由于miR-122是HCV的关键促病毒宿主因子，这表明在该过程的某些阶段，建立者细胞的HCV感染可能是重要的。
　　 虽然慢性感染者肝脏疾病的进展变化很大，但25-25％的肝硬化进展为15-25％。肝癌主要发生在肝硬化患者中，大约20％的肝硬化患者最终发展为癌症。许多风险因素加剧了这种进展，包括饮酒，老年，男性，肥胖，糖尿病以及人类免疫缺陷病毒或HBV的共感染。肝癌发展的遗传风险因素定义不太明确。肝癌晚期发展HCV感染者相关然而，全基因组关联分析揭示出了若干个单核苷酸多态性。位于MHCI类多肽相关序列A基因上游的SNP与肝癌的轻微升高风险相关。该SNP似乎影响MICA表达水平，但尚不清楚它是否会增加癌症本身的风险，或通过影响肝硬化的进展而间接起作用。第二个GWAS在DEP域中识别出含有5的内含子SNP几乎使肝癌风险增加一倍的基因。两项GWAS研究均在日本人群中进行，提出了肝癌的遗传决定因素在不同种族群体之间是否存在差异的问题。事实上，一项针对高加索人群的独立研究揭示了MICASNP与肝癌风险之间的反向相关性，并且还鉴定了MICA上游HLA复合物P5基因座内的SNP，其与高加索人和日本人中肝癌风险增加相关。人口。所述DEPDC5SNP没有与癌症在高加索人群相关联，还突出了跨越种族肝癌的遗传决定子的差异。有七种不同的HCV基因型在核苷酸水平上变化超过30％。流行病学研究表明，肝癌风险可能这些基因型之间不同，作为基因型1b和3与肝癌比其它基因型。相反，基因型2可能与较低的肝癌风险相关。这些潜在的基因型特异性肝癌风险差异的机制尚不清楚，也未证明这些差异不是由感染宿主群体的遗传或其他差异引起的。在过去的几年中，针对NS3/4A蛋白酶，NS5A或NS5B聚合酶的强效直接作用抗病毒药物的引入彻底改变了慢性丙型肝炎的治疗。这些DAA的所有口服组合都具有良好的耐受性，并且通常在治疗仅12周后，在90-95％的基因型1感染患者中实现持续病毒学应答。患有SVR的患者确实治愈了感染，因为HCV不会将其基因组归档为HIV或HBV。因此，这些新药有可能在未来几十年内大幅降低肝癌发病率。一些队列研究表明，使用较旧的基于干扰素的方案实现的SVR降低，但不能完全消除肝硬化患者的肝癌风险。成功的DAA治疗很可能与这些结果相符。尽管如此，肝癌通常生长缓慢，并且可能在几个月内没有临床表现。需要进行研究以确定肝癌在成功治疗的患者中的持续时间和程度。在回答这些问题之前，对于实现SVR的患者，筛查肝癌仍然很重要。
　　 更好地了解HCV相关肝癌的分子驱动因素可能会导致这种癌症的治疗方法得到改善和日益个性化，并伴随着五年生存率的增加。由于抗病毒治疗的持续改进，也可能改善筛查和早期诊断方式，同时减少达到HCV相关肝癌晚期晚期的个体数量。然而，尽管如此，在可预见的未来，HCV相关的肝癌晚期仍将是一个重要的公共卫生问题。有几个原因。首先，许多患有慢性丙型肝炎的感染者无法获得新的DAA，原因是成本高或缺乏医疗保险。第二，由于共存条件，药物相互作用的可能性，或HCV基因型特异性的抗病毒反应差异，相当大比例的患者仍难以用DAA治疗。此外，很大一部分人在发生肝癌晚期晚期症状之前根本没有意识到自己的感染。并且，不容忽视的是，有幸实现SVR的人缺乏保护性免疫力并且有再感染的风险。因此，消除HCV相关肝癌晚期似乎是遥远且可能难以实现的目标，并且如果不开发有效的HCV疫苗则不可能实现这一目标。