HBV是一种部分双链脱氧核糖核酸（DNA）病毒，与核心蛋白（HBcAg）和DNA聚合酶一起包装，并被包膜蛋白（HBsAg）包围。在受体介导的进入肝细胞后，病毒进入细胞核，其中DNA经常整合到宿主基因组中。蛋白质合成从四个开放阅读框（ORF）进行：来自S基因，前S1和前S2基因序列的包膜蛋白（大，中，和主要HBsAg）; 来自C基因和前C基因序列的e抗原（HBeAg）和核心蛋白（HBcAg）; 来自P基因的DNA聚合酶蛋白; 和来自X基因的反式激活蛋白X蛋白。HBeAg含有来自前C基因序列的肽，其允许蛋白质被分泌，与HBcAg相反，HBcAg缺乏这些肽并保留在细胞中。DNA复制通过细胞核中的RNA中间体进行。然后将病毒颗粒组装在细胞质中并由肝细胞释放。病毒本身不是致细胞病变;
　　在大多数成年患者中，通过中和抗体和溶细胞性T淋巴细胞清除病毒感染。3急性感染后，多达10％的成人和90％的新生儿仍然存在病毒感染。急性感染后病毒持续存在的频率与年龄，性别和免疫缺陷有关：1岁以下婴儿占90％，1岁至5岁婴儿占30％，成人占10％; 男性的可能性是女性的两倍; 和免疫缺陷的个体，如HIV感染者，需要血液透析的肾功能不全或唐氏综合症。暴露于大量潜在感染血浆（例如血友病）的患者也有患慢性病的风险。慢性感染患者血清HBV DNA和HBsAg阳性。血清HBeAg也可能存在。病毒的清除可能是自发发生的，HBeAg和HBsAg的血清转换分别为每年10％和1％至2％的病例。4慢性感染患者表现出广泛的病理学，从无症状携带者到轻度或重度肝炎，肝硬化或肝细胞癌。值得注意的是，在多达15％的HBsAg携带者中，HBeAg血清学转换可能与持续的高水平HBV DNA相关，并且高级组织学病变可能表明活跃的病毒复制。已发现这些患者在前C区获得突变，这消除了HBeAg的合成。
　　乙型肝炎病毒从感染患者胃肠外传播，其中血液中的浓度可接近10 10 / mL（体内分泌物中的浓度，例如精液和唾液，仅为血液的千分之一）。可能传播HBV的情况包括肠胃外暴露于受感染的血液制品，例如在输血过程中，在静脉注射药物中使用受污染的针头，性交，以及从母婴到围产期或在子宫内。 HBeAg +母亲的婴儿有70％的感染机会和90％的慢性感染风险。在智障，日托中心和家庭环境密切的人际关系机构中也有报道。的病毒已被证明是在常温下很稳定，而在慢性感染者的家庭表面的污染已经被记录在案。家庭内接触的传播方式可能是通过不明显的经皮接触，但不能排除口腔扩散，因为据报道意外摄入HBsAg +人血清会导致HBV感染。
　　 慢性HBV感染与肝细胞癌（HCC）之间流行病学关联的证据势不可挡。全世界估计有3.87亿人是HBV的慢性携带者，并且该人群中发生HCC的风险比未感染人群高200多倍。在低流行地区，HCC在约0.4％的尸检中被发现，而在高流行地区，HBV感染率高10倍，所有癌症的20％至40％是HCC。在来自台湾的最佳前瞻性研究中，22,707名男性接受了HBV表面抗原检测，其中3,454名为阳性（15.2％）。在7年的随访中，确诊了116例HCC。他们所有患者之前都检测过HBsAg阳性，除了3名患有HBV感染的血清学标志物。HBsAg-对照组均未发生HCC。特别高风险的HBsAg携带者是那些有活动性感染（HBeAg / HBV DNA +）和肝硬化的携带者。在824例阿拉斯加原住民HBsAg携带者的另一项前瞻性研究中，HCC的年发病率为387（100,000），占癌症相关死亡人数的57％，与非携带者阿拉斯加本地人群相比，其中HCC占所有癌症相关的2％死亡。这两项研究不仅表明HBV与HCC之间存在关联，而且强烈表明存在因果关系。人们普遍认为癌发生是一个涉及起始，促进和进展的多步骤过程。问题在于，尽管有这种压倒性的流行病学证据，单独的HBV感染是否可能是所有这些过程的原因。
　　有几个观察结果表明，单独或与HBV联合使用的其他药物在HCC的病因学中起作用。在工业化国家，68％的HCC患者和发展中国家的11％的HCC患者没有HBV感染的血清学标志物。然而，这些数据必须谨慎对待，因为它们取决于血清学标志物检测的灵敏度。通过使用聚合酶链反应，数量可以显着改变，聚合酶链反应可以检测血清或组织中最小量的HBV DNA。其他因素对肝癌晚期发生的贡献的更有说服力的证据如下：（1）在一个地区内，HBV感染的患病率可能相对均匀，但HCC不是; （2）男性患HCC的频率高于女性; （3）在一些流行地区，根据种族或出生地点报告了HCC发病率的变化。此外HBV，在HCC的发展的其他因素可以包括其他慢性病毒性肝炎感染（如HCV），任何病因的肝硬化，遗传倾向，雄激素，促蛋白合成和口服避孕药类固醇，和免疫系统的作用。此外，酒精，香烟，口服避孕药和黄曲霉毒素也被认为是病原体，α1-抗胰蛋白酶缺乏症和血吸虫病也是如此。
　　摄入受污染食物引起的黄曲霉毒素暴露是HCC的原因。然而，大多数相关性研究是在高HBV流行区域进行的，未考虑HBV状态，并且受到黄曲霉毒素暴露的不准确评估的困扰。1987年斯威士兰的一项研究探讨了黄曲霉毒素暴露，HBV感染和HCC发病率之间的关系。在这项研究中，HBsAg的患病率在不同地区差异很小，而黄曲霉毒素的暴露程度则变化了五倍。肝细胞癌的发病率也变化了五倍，与黄曲霉毒素暴露有很好的相关性，表明黄曲霉毒素可能是一个独立的危险因素。此外，在黄曲霉毒素高度怀疑的国家中，HCC经常发生G：C到T：p53基因密码子249的颠换，为这种特定突变提供了分子流行病学特征。 49项发表的研究的荟萃分析发现的HCC与249位密码子突变的平均比例呈正黄曲霉毒素暴露（相关p = 0.0001）。在病例对照和队列研究中，酒精消费和吸烟也与HCC的原因有关。然而，当考虑到HBV状态时，酒精消费仍然是一个风险因素，而吸烟则没有。肝硬化的病因链接是在来自法国的横截面研究显示，对于肝癌晚期的相对危险度为约两倍，乙肝相关性肝硬化一样大，在酒精性肝硬化患者解决的作用。值得注意的是来自台湾的一项研究，其中高达27％的HBV相关肝细胞癌没有相关的肝硬化。口服避孕药的使用也被认为是一个危险因素。
　　 分子生物学技术在HBV感染中的应用为HBV感染导致HCC的机制提供了一些线索。然而，对每个HCC有效的统一机制仍然是难以捉摸的。在以下部分中，笔者将回顾感染期间HBV的遗传组织以及可能导致HCC的机制。
　　 克隆的HBV DNA的可用性使得检测肝细胞癌中的HBV DNA成为可能。基于血清学标志物的流行病学研究得到证实，因为HBV感染诱导的所有HCC都含有各种形式的染色体整合的HBV DNA。在感染和HCC发展之间经历的长潜伏期使得HBV DNA编码不太可能形成显性作用的经典致癌基因。此外，在此潜伏期内，HBV DNA变得碎裂并重新排列; 因此，在各种HCC中，插入的HBV DNA序列和插入的染色体位点都不均匀。
　　 染色体整合的HBV DNA可以通过编码像X蛋白这样的因子来释放肝细胞的生长控制，该因子激活其他休眠基因，激活原癌基因或沉默抗原基因; 通过插入可激活和影响细胞基因转录的HBV DNA序列; 通过引起慢性炎症伴随细胞死亡和肝细胞再生以及纤维化; 并通过激活免疫系统，从而在错误的时间在错误的地方释放细胞因子。已经报道了使用5'-读表达序列标签簇对含有12,393个基因的cDNA微阵列系统的HBV相关HCC和非癌肝样品的基因表达谱的综合表征。注意到多个基因的转录转录，包括参与细胞周期调节和生物转化的许多基因，但没有确定最重要的趋势。
　　虽然土拨鼠肝炎病毒的DNA序列不邻近的编码序列整合MYC基因，重排MYC用五倍于基因50倍更高的表达在若干肝癌晚期找到。土拨鼠HCC中发现的重排类似于人B细胞和T细胞白血病，伯基特淋巴瘤和小鼠浆细胞瘤中发现的重排。突变和属于对基因的激活的ras家族与多种人类癌症有关。ras基因的突变在人类HCC中不常见，但在一些HCC中已检测到活化的H- ras和K- ras基因。由于在其他组织中，ras基因的高表达以及突变序列与恶性转化相关，因此不能忽视ras基因在HCC中的作用。在HCC中分析的生长因子中，胰岛素样生长因子2（IGF-II），最初称为生长调节素A，似乎参与HCC的发展。IGF-II RNA是差异剪接的; 胎儿土拨鼠肝脏中发现的最丰富的物种代表了土拨鼠中的癌前期肝结节和HCC中的主要物种。此外，癌前期肝结节中IGF-II RNA的模式与完全恶性HCC中的模式类似。因此，IGF-II转录物的激活可能有助于癌前结节的生长。由于癌症的发展可被视为对信号转导系统的干扰，因此有趣的是HBV DNA有时整合在肝细胞序列旁边的框架中，该细胞序列不仅与v- erb -A致癌基因具有惊人的同源性。而且还涉及人糖皮质激素受体，雌激素受体基因和视黄酸受体的DNA结合结构域。由于HBV DNA整合，这些基因的不适当表达可能是HCC发展的促成因素。发现HBV DNA整合到染色体DNA中与癌基因，受体，生长因子以及至少一种正常蛋白细胞周期蛋白A有关细胞周期蛋白A和B在进化过程中保守，在有丝分裂中起重要作用。将HBV DNA插入细胞周期蛋白A的内含子中，这可能会影响HCC的进展阶段。这篇简短的文章并没有对HBV DNA的插入位点进行全面总结，这一结论明确地得出结论：HBV DNA的整合只能被视为关联的内疚; “吸烟枪”尚未确定。
　　几个证据表明HBV DNA插入染色体可能与肿瘤抑制基因的失活有关。首先，在感染和HCC发展之间经历的长潜伏期以及并非所有感染都导致HCC的事实与视网膜母细胞瘤中的概念相容，即一个等位基因在遗传上被改变而另一个等位基因是体细胞突变的。事实上，在患有Beckwith-Wiedemann先天性畸形综合征的儿童中，10％的病例与11号染色体上的突变有关。这导致肿瘤形成，包括肝母细胞瘤，肾母细胞瘤，横纹肌肉瘤和肾上腺癌。Stanbridge展示了11号染色体编码肿瘤抑制基因，该染色体的损失导致逆转为恶性表型。视网膜母细胞瘤中的抑制基因定位于染色体13.在45％的HCC病例中，来自染色体11p的等位基因缺失，而在50％的HCC中，来自染色体13q的等位基因缺失。此外，在许多情况下，HBV DNA整合被定位到11号染色体。还显示p53基因作为肿瘤抑制剂发挥作用，并且在许多人类癌症（包括HCC）中，突变发生在该基因中，突变基因随后充当癌基因。此外，虽然抑制基因在HCC中的作用的证据虽然是由携带编码T抗原的SV40基因的转基因小鼠提供的，但SV40 T抗原的致瘤活性与其与抑制基因产物结合的能力有关。 。在表达SV40 T抗原的转基因小鼠中，在长时间的增生后，HCC发展。此外，该由T抗原永生化小鼠肝细胞与可选择基因和HBV DNA转染。所有HBV复制的细胞均表现出恶性生长特征并具有致瘤性。
　　 已经充分证明，黄曲霉毒素B1（AFB1）暴露与肝肿瘤中p53肿瘤抑制基因的密码子249处的特定突变相关。研究从肝细胞癌患者肿瘤样品也显示密码子的强缔与肿瘤组织中的血清和HBV DNA的HBsAg中阳性249个突变，这表明HBV与这些突变的关联。
　　 由HBV的X基因编码的HBx蛋白对许多可能参与HCC发展的病毒和细胞基因具有反式激活活性。例如，HBx的蛋白已被证明与BZIP家族的成员相互作用并结合和灭活的p53肿瘤抑制蛋白。及其基因组定位是类似于的人T细胞亲淋巴病毒（HTLV-I，-II，和HIV），即，它是在所述线性化的基因组的3'末端。有趣的是，其他DNA病毒具有致癌活性也代码用于激活活性：例如，SV40，Epstein-Barr病毒，单纯疱疹的IE蛋白质的MS-EA蛋白的T抗原，和TATHIV蛋白，尽管是一种核糖核酸（RNA）病毒，但在与HBV的复制周期中分享了一些步骤。编码HBx蛋白的序列在HBV的各种亚型以及土拨鼠和地松鼠肝炎病毒中是非常保守的。尽管嗜肝DNA病毒具有相似的遗传组织，但是鸭肝炎病毒不含有编码HBx蛋白的序列，并且该病毒的感染不会导致HCC。在许多HCC中，病毒DNA被插入HBx蛋白的编码序列附近或内部; 因此，该蛋白质或具有细胞编码基因的融合蛋白的表达可能在HCC的发展中起重要作用。与病毒编码的蛋白质一致的特定细胞蛋白质参与HCC的研究表明，感染HBV的黑猩猩显示出肝脏的典型症状和体征，如在肝脏中形态学判断，以及血清酶升高的外观，以及病毒抗原和相应的抗体。然而，与人类疾病相反，黑猩猩中的HBV感染不会导致HCC。最近对在真正的启动子控制下表达HBx的转基因小鼠的研究表明肝细胞癌发展率很高（86％）。
　　由于HBV感染导致HCC肝细胞结节,可以在肝脏中检测到含有HbsAg且显示出增生，坏死性炎症，纤维化，门静脉炎症，以及在许多情况下肝硬化的磨玻璃样细胞。感染与肝细胞损伤之间的因果关系尚未阐明。研究人员只有间接证据表明涉及免疫系统。通过重组DNA技术获得疫苗和生产病毒抗原使得有可能确定抗HBsAg抗体的产生是T细胞依赖性的，而HBcAg更具免疫原性并以T细胞依赖性和非依赖性方式引发抗体。在慢性感染中检测到HBcAg特异性，功能上有能力的CD4辅助细胞和CD8抑制性T细胞，而未发现HBsAg特异性T细胞。HBcAg特异性的T细胞克隆是HLA-DR限制性和分泌白细胞介素-2（IL-2），干扰素-γ和肿瘤坏死因子。对于免疫系统的这种参与，HBV必须进入免疫系统的细胞以呈递抗原,并且有迹象表明尽管很少,淋巴细胞和单核细胞在体内被HBV感染。虽然免疫系统的参与可以充分解释由感染引起的炎症，坏死和再生引起的一系列事件，随后遗传变化导致HCC，但转基因小鼠获得的结果表明HCC可以在没有免疫系统。携带HBV DNA序列的转基因小鼠已在几个实验室中生产。这些动物的肝脏合成HBsAg并将病毒分泌到血清中，但免疫系统是耐受的。在一种情况下，以炎症，再生性增生和非整倍性为特征的程序化反应导致HCC的发展。HCC的发病率受性别和年龄的影响，与肝细胞损伤和肝细胞中未分泌的HBsAg含量直接相关。
　　 因此，总之，直接或间接，单独或组合的几种因子可导致HCC，但HBV相关的肝癌晚期发生必须以一种或另一种形式整合HBV DNA。
　　 有效预防HBV感染的疫苗首先由克鲁格曼于1981年引入，使用灭活的人HBsAg +血清。随后从血清阳性人血清中纯化HBsAg颗粒并用于血浆衍生的疫苗中。基因工程的进步使得通过在面包酵母中编码S基因的病毒表达载体大规模生产HBsAg蛋白产物。在0,1和6个月进行三次注射后，超过90％的患者产生了足够水平的抗-HBs（10 mIU / mL）; 在这些受试者中，对随后的乙型肝炎感染的保护几乎完全。尽管有抗-HBs保护水平，但仍有一些患者出现“突破性”HBV感染; 已经证明这些受试者中的一个已经感染HBsAg突变病毒，其中S基因突变导致145位氨基酸取代，使得病毒对常规HBsAg疫苗产生的中和抗体不敏感。
　　在接种疫苗的受试者中，90％和80％分别在接种疫苗后5年保留可检测和保护水平的抗HBs。疫苗接种的副作用包括注射部位的轻微疼痛和温和的温度升高。没有报道用血浆衍生或重组疫苗进行HIV传播的病例。然而，5％接种的受试者产生不充分的反应（在2.1和9.9 mIU / mL之间），而剩余的5％没有产生抗HBs。缺乏反应可能是由于免疫抑制，例如肾功能衰竭或HIV感染者; 年龄较大（> 60岁）; 或注射途径,因为肌内注射优于皮下或皮内注射。对于无反应者或反应者不足，额外剂量产生足够水平的抗-HBs 25％; 另外一系列三次注射产生50％至60％的足够抗-HBs。其余的，疫苗与干扰素-α共同给药，
　　 其他预防HBV感染的疫苗目前正在研究中。掺入前S2多肽的HBsAg疫苗可以在对常规疫苗没有反应的个体中诱导应答。的单克隆抗体，2F10，已经升高即“内图像”能够模拟HBsAg的特定组“a”决定的抗独特型抗体。当注射到小鼠中时，抗体可以产生对HBsAg的B细胞和T细胞应答。已经分离出来自2F10的高变区的15-MER肽，其能够产生与完整抗体相似的免疫应答并且具有疫苗开发的潜力。免疫原性蛋白质的大规模生产可以用感染病毒载体或转基因植物的昆虫或蠕虫完成。从转基因烟草植物得到的重组HBsAg已经示出当注射到小鼠中引发B-和T-细胞免疫应答。用编码重组HBsAg的转基因马铃薯喂养动物的试验目前正在进行中，可能为大规模疫苗接种提供更经济的方案。使用痘苗病毒载体的多种压力/刮擦技术和使用腺病毒载体的口服给药也可以促进疫苗给药。
　　 尽管开发了安全有效的HBV感染疫苗，但美国乙型肝炎的发病率却有所增加。这与台湾和瑞士的疫苗接种计划形成对比，后者已证实HBV感染率下降。美国的失败可能是由于高风险受试者的疫苗接种不足（只有10％接种了疫苗）以及30％至40％的新HBV病例没有进入高风险类别。为在童年通用乙肝疫苗接种程序应该导致所有受试者的疫苗接种和有效地减少HBV感染的发生率的当前建议。这种方法将阿拉斯加血清HBsAg阳性率降低了99％，台湾15岁及15岁以下儿童患病率降低了9.8％至0.7％。
　　 HBV疫苗接种在慢性HBV感染和HCC一级预防中的有效性已经在试点疫苗接种项目中得到证实。在台湾，HBsAg +母亲的新生儿于1984年开始接种全民HBV疫苗，到1989年扩展到所有儿童。儿童HCC的平均年发病率从0.70（1981年至1986年）下降到每10万儿童0.36（1990年至1994年） ）。
　　 对于HBV暴露后的预防，例如从受感染的母亲分娩新生儿，感染患者的针刺穿刺，或与感染的伴侣发生性行为，乙肝免疫球蛋白（HBIg）随后进行HBV疫苗接种的情况更多超过90％有效。接种无乙肝免疫球蛋白产生的仅70％至80％的抗-HBs应答。
　　 局部晚期和转移性HCC通常对抗癌治疗反应不佳。然而，早期HCC通过手术和非手术方式有效治疗，延长生存期。目前尚不清楚交付时间偏差是否可能导致生存期延长。
　　 由于中国某些地区HBV感染率很高，因此对35岁以上慢性HBV感染的成人进行肝细胞癌筛查。使用的筛选试验是每6个月进行一次血清甲胎蛋白和肝脏超声检查。甲胎蛋白的敏感性为70％，因为高达30％的肝细胞癌不会分泌它。甲胎蛋白的特异性取决于所选择的阈值水平。对于超过1,000的水平，α-胎蛋白接近100％特异性。对于20到200的水平，假阳性超过了真正的积极性。肝脏超声检查对于检测小于2 cm但特异性较差的HCC具有高达70％的灵敏度。然而，α-胎蛋白和超声检查的组合增加了灵敏度和特异性。阿拉斯加报告了一项类似的筛查计划，其中筛查了1,400例HBsAg携带者，并检测到20例肝细胞癌。随机研究表明对筛选人口生存受益与对照组相比仍有待完成。
　　 为了使慢性HBV感染的治疗有效，它必须消除病毒复制，解决肝脏坏死性炎症，并防止进展为肝硬化和肝细胞癌。迄今为止最有效的治疗方法是干扰素-α，每日剂量为5 MU，或者每周3次，每次10 MU，持续12至24周。15项随机对照试验的Meta分析显示，干扰素-α产生的HBeAg血清转换率为33％，而对照组为12％。与对照组相比，10％的治疗患者发生HBsAg血清学转换。在清除HBeAg的患者中，65％的患者在平均随访4。3年时也清除了HBsAg。在清除HBeAg和HBsAg的患者中，50％至100％也清除血清HBV DNA，改善肝脏坏死性炎症和血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）的正常化。应该指出的是，一些患者可能清除HBeAg但仍保持高血清HBV DNA水平。这些患者，即HbsAg +和抗-HBe +，可能在前C序列中获得了突变，其消除了HBeAg的合成但不影响病毒复制。
　　 预测对干扰素-α的有利反应的因素包括高血清ALT，低血清HBV DNA和活性肝脏坏死性炎症。例正常ALT或高血清HBV DNA很少干扰素作出响应。值得注意的是，表现出干扰素-α的这些有利预测因子的亚洲患者以及高加索人和非裔美国人患者都有反应。患者，尤其是肝炎较重的患者，可能会因干扰素-α治疗而出现肝脏坏死性炎症，但通常不需要中断治疗。在干预素-α之前的泼尼松引发已经在试验研究中报道为比单独的干扰素-α更有效。然而，这尚未在大规模研究中得到证实，并且不用作标准治疗。
　　 在试验研究中已被证明有效和耐受的其他药物包括第二代核苷类似物泛昔洛韦和拉米夫定（3-硫代胞苷）。发现这些口服给药的类似物在1个月的治疗过程后具有良好的耐受性并有效降低血清HBV DNA水平和血清转氨酶水平。不幸的是，患者在停止治疗后迅速复发。拉米夫定长期服用1年已在一项随机试验中显示，可持续抑制血清HBV DBA（44％vs 16％），HBeAg血清转换（32％vs 11％），血清ALT持续正常化（41％vs 7） ％）和肝纤维化减少（5％对20％）。然而，在拉米夫定治疗2年和4年后，分别在38％和67％的患者中发生了在聚合酶基因的YMDD基序中具有取代的HBV突变体的病毒抗性。最近的研究显示，但是，较新的核苷类似物如阿德福韦酯可有效对抗拉米夫定耐药突变体以及对野生型HBV。两项随机试验的腺病毒药物结果显示，治疗48周后（53％对25％安慰剂对照组）和肝纤维化减少，肝脏炎症得到显着改善，为近期FDA批准阿德福韦酯治疗提供了依据。慢性乙型肝炎感染 一项研究显示HBsAg疫苗在14例慢性HBV感染患者中有3例有效，三次注射后清除血清HBV DNA。
　　 对于慢性HBV感染引起的肝硬化患者，原位肝移植可能为长期生存提供益处。然而，HBV感染的复发在移植后1年和3年以40％和50％的比率发生。移植时血清HBV DNA阳性的患者复发率较高（移植后3年为83％），而移植后HBeAg和HBV DNA阴性的移植后3年为58％。与高剂量乙肝免疫球蛋白移植后长期治疗减少HBV复发从75％至35％，3年移植后增加的存活率从50％至82％。这些研究表明HBV相关性肝硬化但HBeAg和HBV DNA阴性的患者可能在移植后接受HBIg治疗的肝移植中受益。
　　 已经证实干扰素-α在慢性HBV感染患者的HCC二级预防中的有效性。在一项研究中，101名患有慢性HBV感染的男性患者被随机分配到安慰剂或干扰素-α治疗。治疗结束后随访时间为1.1至11。5年。67例治疗患者中有1例检测到HCC，而34例安慰剂对照组中有4例（p = .013）。另一项研究中，在313例HCC的累积发生率（94干扰素α处理的，219不处理的）在3,5，和10年年底进行了评估。治疗组与未治疗组患者的比率分别为4.5％和3年时的13.3％，5年时为7.0％对比19.6％，10年时为17.0％对30.8％（p = .0124）。