CHB相关的炎症和肝脏损伤促进导致HCC发作的遗传和表观遗传缺陷的积累。然而，临床观察和实验数据支持病毒的直接和特异性贡献。因此，HCC在10-20％的HBV感染者中发展，这些个体缺乏任何肝硬化迹象。HCC甚至可以在没有炎症的情况下发展，这与HCC相关的大多数其他病因形成鲜明对比。HBV具有许多已知能独立地向HCC发展炎症。HBV基因组可以整合到宿主基因组中，诱导癌基因的染色体改变和插入诱变。高通量新一代测序方法确定了一些复发位点，用于整合HCC活检但发病率低（即端粒酶逆转录酶（TERT），髓样/淋巴或混合谱系白血病4（MLL4），细胞周期蛋白E1（CCNE1），神经营养酪氨酸激酶受体2型（NTRK2），白介素-1受体相关激酶样2（IRAK2），促分裂原活化蛋白激酶1（MAPK1））。此外，已报道病毒启动子驱动的人类转录本在重复的非编码序列内或附近，如LINE（长散在的核元素）或SINE（短散在的核元素）。虽然HBV整合是随机的，很少导致直接肝癌基因激活或常见肿瘤抑制因子的失活，但人们普遍认为整合有助于肝细胞的遗传不稳定并标记克隆生长的肝细胞。
　　 肝细胞是自我更新的细胞，可以在损伤期间增殖以维持肝脏质量。坏死性炎症性病毒性肝炎与肝细胞增殖增加有关，可以维持整合的HBV-DNA，因此，表观遗传和遗传失调，包括HBV-DNA整合的损伤，将随着时间的推移而增加。报道随机HBV整合事件增加了肝细胞转换，并且在肝损伤临床明显之前，HBV感染个体发生肝细胞克隆性扩增。由于HBV-DNA的整合是HCC发展的危险因素，本研究提出了一种模型，其中HBV相关的肝癌晚期发生在肝纤维化或肝硬化发作之前发生，并提供了抗病毒疗法限制HCC进展的有限功效的解释。在疾病的过程中发起。HBV颗粒包裹一个不完整的部分双链环状DNA，导入细胞核，通过细胞酶“修复”到cccDNA。不完整的DNA在核中识别为已损坏并诱导DNA损伤反应。虽然DNA损伤反应可以激活细胞周期检查点和DNA修复途径，抵消癌症中的基因组突变，但它也可以导致组蛋白降解，这增强了染色质动力学和重组率，并可能促进HBV相关HCC中的基因组不稳定性。
　　 据报道，HBV编码的包膜和HBx蛋白通过不同的和非重叠的途径直接促进肝细胞转化。包膜蛋白可以通过未折叠蛋白反应诱导内质网应激，工程化表达包膜蛋白的转基因小鼠会发展为肝癌晚期。编码C末端截短的包膜蛋白的HBV-DNA序列经常被发现整合在HCC中。这种截短的M蛋白可以增加肝细胞增殖，触发c-Raf-1/Erk2，Ap-1和NF-κB途径的激活并显示出反式激活潜力。HBx在肝细胞转化中起作用，并且是HCC进展的驱动因素。HBx通常在感染期间以低水平表达。随着感染期间HBV-DNA整合频率的增加和肝细胞增殖的相关增加，相对HBx表达水平可能增加，并且HBV相关HCC中的转录本经常被检测到高水平。HBx调节参与信号转导途径，细胞周期控制，转移，转录调节，免疫应答和代谢的过多基因的表达，并且已被暗示具有直接致癌功能。信号级联和细胞完整性的变化可能是由于HBx干扰增加细胞内钙水平，刺激HBV复制，但可能通过激活Src和Ras信号传导而具有致癌潜力。然而，这些发现的生理相关性难以证明病毒蛋白的低水平表达，包括感染肝脏中的HBx，排除了经常过表达HBx的体外和体内小鼠研究的确认。HBx对于cccDNA的HBV转录以及启动和维持病毒复制至关重要。HBx转录的HBx活化已被提出与染色质调节有关，因为HBx与cccDNA的相关性与乙酰转移酶CBP/P300或PCAF的募集和组蛋白H3的乙酰化相关。据报道HBx通过与组蛋白甲基转移酶'SETDB1'相关联来抑制组蛋白H3的甲基化。此外，HBx结合DNA损伤结合蛋白1（DDB1），与cullin4（Cul4）一致，是E3泛素酶复合物的一部分。因此，它可以影响蛋白质的稳定性，例如Smc5/6（染色体蛋白5和6的结构维持）复合物，其结合双链DNA并限制HBV转录。这可能构成HBx的另一个直接致癌机制，因为据报道Smc5/6复合物通过自然暂停位点和内源性DNA损伤耐受在DNA复制中发挥作用。
　　 除了上面描述的CHB中HCC发展的众所周知的患者特异性风险因素之外，由于单核苷酸多态性（SNP）存在遗传易感性的证据。与HCC相关联的若干个SNP已报道和表达谱生成。这些多态性改变生物学途径，包括炎症，氧化应激，DNA修复，细胞周期和生长因子。黄曲霉毒素B1和CHB之间的关联已经确立，伴随的GTSM1（谷胱甘肽-S-转移酶mu1）和GSTT1（谷胱甘肽-S-转移酶theta1）的SNP与HCC风险的显着增加相关。这表明可归因于特定多态性的HCC风险取决于潜在的风险因素，并且特定SNP与CHB中HCC风险增加相关。这种多态性包括MDM2（小鼠双分钟2同源物）和p53的SNP;XRCC3（X射线修复补充中国仓鼠细胞缺陷修复3）;HLA（人白细胞抗原）-DQ;CTL-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）;GLB1（半乳糖苷酶β1）和TGF-β1（转化生长因子β1）但没有其他促炎细胞因子或白细胞介素-10。尽管如此，这些SNP主要在来自远东或亚洲的CHB患者的集体中检测到，并且需要在其他患者群体中进行确证研究。