肝细胞癌（HCC）代表全球健康问题，大多数患者处于晚期或无法治愈的阶段。为该疾病开发有效的全身治疗选择一直是具有挑战性的，因为许多HCC患者患有潜在的肝硬化，这妨碍了全身治疗的安全递送。目前的综述旨在概述目前用于晚期HCC的系统性治疗方法以及目前正在评估的一些新型管理策略。
　　 原发性肝癌是一个全球性的健康问题，因为它是癌症的第六大常见原因，也是全球癌症死亡的第二大常见原因。肝细胞癌（HCC）代表了90％以上的原发性肝癌。
　　 在大多数情况下，肝硬化的发展先于肿瘤形成，正如预期的那样，肝硬化的大多数原因是发生HCC的主要风险因素。这些主要包括乙型肝炎和丙型肝炎，慢性酒精中毒，黄曲霉毒素暴露以及其他罕见的肝硬化病例，如血色病。所有病因形式的肝硬化和HCC之间的关联说明了全球HCC发病率的地理不平衡。例如，乙型肝炎是亚洲部分地区的流行。
　　 根据关注HCC管理的国际指南，肝癌晚期的诊断应基于明确的成像标准或组织学确认。世界范围内已实施了许多筛查计划，以便在早期发现HCC病例，预计该策略可以改善患者预后。
　　 有效的HCC管理依赖于多学科参与决策过程，并考虑到各种与患者相关的疾病相关因素和治疗相关因素。这反映在HCC临床决策的各种分期系统中，与大多数实体肿瘤相比，传统的TNM分期系统并不常用。最常用于结果预测和治疗分配的分期系统是巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统。对于合适患者的早期病例，潜在的治愈性治疗（例如，切除，移植和消融）代表了护理标准。为中间级的情况下，经动脉化学栓塞及其它局部区域的治疗可以使用。相反，对于肝功能保留患者的晚期疾病（门静脉侵犯或肝外疾病），全身治疗方案代表了主要的治疗方式。
　　 不幸的是，大多数肝癌晚期病例是在高级或无法治愈的阶段检测到的。在目前可用的治疗方式的背景下，许多这些病例的总生存期不超过一年。因此，改善晚期疾病的结果是大多数当前科学努力的焦点。
　　 目前的评估旨在概述HCC可用的护理系统治疗标准，并提供一些新的研究方法的见解。
　　 全身治疗是目前治疗晚期疾病的标准。索拉非尼（一种多激酶抑制剂）是第一个代理证明总生存并获得监管部门的批准于2007年批准了主要基于两个具有里程碑意义的国际III期研究，在SHARP研究和亚太研究。两项研究均将晚期HCC患者随机分为索拉非尼或安慰剂治疗组。这两项研究均限于将其纳入具有良好表现状态，充足肝功能和最小合并症的患者。在SHARP研究中，与安慰剂相比，索拉非尼的总生存率有统计学意义上的显着改善（索拉非尼组中位总生存期为10.7个月，安慰剂组为7.9个月;HR，0.69;95％CI，0.55至0.87;P=0.00058）。同样，在亚太地区的研究中，与安慰剂相比，索拉非尼的总生存率有统计学意义上的显着差异（尽管较小）（索拉非尼治疗组患者的中位总生存期为6.5个月，而安慰剂组为4.2个月;HR）0.68;95％CI0.50-0.93;P=0.014）。
　　 随后对III期研究的二次分析显示，ALBI（白蛋白/胆红素）评分较低，ECOG（东部肿瘤协作组）性能评分为0，BMI（体重指数）≥25，AFP（甲胎蛋白）<200ng/在索拉非尼治疗的患者中，没有肝外扩散与更好的总生存率相关。有趣的是，与乙型肝炎病毒感染相比，索拉非尼似乎对具有潜在丙型肝炎病毒感染的HCC患者更有益。
　　 随后，进行了几项其他研究，以便与索拉非尼相比，研究其他靶向药物（例如，brivanib和舒尼替尼）。然而，已经证明了所研究的药物是nonsuperior或等于索拉非尼和另外具有不太有利的副作用分布和较差的耐受性。其他研究也评估了不同的索拉非尼组合（例如，索拉非尼加厄洛替尼，索拉非尼加多柔比星）;然而，在生存[方面没有优势]。
　　 对于上述解释的一个重要警告是，包括在两项具有里程碑意义的研究中的绝大多数患者具有保存完好的肝功能（Child-PughA级）和良好的表现状态。这是非常重要的，因为在常规临床实践中遇到的大多数HCC患者通常是非常脆弱的。他们通常患有晚期肝硬化，肝功能差，功能状态受损。因此，应谨慎地将这些数据从临床试验推断到现实世界中。最近，在一项III期研究中，将lenvatinib（多激酶抑制剂）与索拉非尼在不可切除的HCC的一线治疗中进行了比较。该研究表明，在总体存活方面，lenvatinib并非劣于索拉非尼。
　　其他几种细胞毒性和靶向药物也作为二线治疗进行了测试。然而，这些研究大多还没有被证明是成功的，由于缺乏功效或耐受性差。在2016年，regorafenib，另一种多激酶抑制剂在这种情况下获得批准。瑞格非尼的批准是基于一项具有里程碑意义的III期研究，该研究比较了索拉非尼与安慰剂对索拉非尼耐受和进展的患者的影响。Regorafenib提高了总生存率;瑞格非尼组的中位总生存期为10.6个月，安慰剂组为7-8个月。然而，应该注意的是，上述研究中包括的患者也被高度选择（即，良好的表现状态和ChildA肝功能），这与绝大多数晚期HCC，在常规临床中遇到的索拉非尼后患者相反。实践。此外，瑞格非尼具有显着的毒性，可能妨碍其在大多数现实世界的患者中使用。具体的副作用包括手足综合症，疲劳和高血压。总体而言，需要谨慎接近瑞格列尼在这种具有临界肝功能的脆弱患者群体中的应用。
　　最近,另一项具有里程碑意义的试验（CELESTIAL研究）将cabozantinib与安慰剂作为二线治疗进行了比较。Cabozantinib是一种多激酶抑制剂，对c-MET具有强大的抑制活性。在CELESTIALIII期研究中，与安慰剂相比，cabozantinib改善了总生存期。卡博替尼的中位总生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月（HR0.76,95％CI0.63-0.92;P=0.0049）。预计卡博替尼将很快被用作索拉非尼进展后的晚期HCC的替代二线治疗。安慰剂治疗组的有利结果可能强调了试验患者可能被高度选择的事实。因此，在将这些结果推广到常规临床实践时，应再次谨慎行事。
　　 最近在晚期HCC的二线治疗中引起很多关注的第三种药剂是作为PD-1抑制剂的nivolumab。最近发表了1/2阶段，开放标签，非比较剂量递增和扩增试验（CheckMate040）的结果。在该研究中，允许先前的索拉非尼治疗。在剂量-扩张阶段用nivolumab3mg/kg治疗的患者和剂量递增阶段的15％（95％CI6-28％）患者的客观缓解率为20％（95％CI15-26％）。因此，FDA已授予nivolumab有条件批准作为二线代理商。研究结果（CHECKMATE459）比较了nivolumab与索拉非尼治疗初治的HCC，以及其他一些正在进行的研究。
　　 在nivolumab的有利结果之后，目前正在评估许多其他免疫检查点抑制剂。一些临床前研究表明，HCC是一种免疫原性肿瘤，有许多肿瘤相关抗原，这刺激了人们对免疫检查点抑制剂的兴趣。此外，一直致力于阐明HCC肿瘤微环境，早期提出HCC中存在上调的PD（L）1途径。这导致了大量正在进行的临床试验，研究PD（L）1抑制剂（单独或与其他治疗相结合）治疗HCC。截至2018年4月，在clinicaltirals.gov登记处，有23项开放临床试验调查nivolumab和19项调查pembrolizumab治疗HCC。
　　 在采用免疫检查点抑制剂治疗这些患者之前，值得注意的是，这些药物也会产生广泛的免疫相关不良事件，包括皮肤，肝脏，胃肠道，内分泌和肺部不良事件。鉴于大多数HCC患者肝功能受损，需要对这些患者的耐受性和不良事件模式进行适当和彻底的评估（特别是肝和胃肠道不良事件）。以前的报道表明，使用免疫检查点抑制剂可能会导致病毒性肝炎再激活。免疫检查点抑制剂在HCC患者中安全施用的程度尚不确定。
　　 在切除，移植或局部消融术后使用辅助全身治疗引起了肿瘤学家和治疗HCC患者的肝病学家的注意。然而，迄今为止的所有相关研究均未能提供令人信服的益处，以证明其在临床实践中的常规使用。
　　一些研究还评估了全身治疗（特别是索拉非尼）与局部治疗（包括经动脉（化学）-栓塞和放射性栓塞）的各种组合。这种组合的既定理由是经动脉治疗可能导致手术后血管内皮生长因子水平上升，并且这被认为是治疗失败背后的主要致病过程。因此，这导致对同时施用VEGF-VEGFR靶向剂的显着兴趣,假设通过抵抗该机制降低失败率。尽管有一些有趣的初步调查结果，但所提供的总体证据还不足以证明这种方法的广泛使用是合理的。
　　 晚期HCC患者的预后仍然很差。开发用于改善总体存活率和生活质量的新型治疗方法是未满足的需求。顺序靶向疗法的引入，包括索拉非尼作为一线治疗和regorafenib，cabozantinib和nivolumab作为二线治疗可以有助于改善这些患者的预后。然而，严重的副作用和差的耐受性构成了真正的挑战，并且临床实践中的绝大多数晚期HCC患者已经损害了性能状态或肝功能差。迄今为止，预防肝硬化仍然是预防HCC发展的最有效方法。例如，在引入乙型肝炎疫苗接种后，乙型肝炎相关的HCC显着减少。未来的研究应该旨在更好地了解疾病的生物学和微环境中生物过程的复杂性。针对HCC内单一途径或单一致病过程的药剂在对抗该疾病方面并不十分成功。研究人员需要更多独特和战略性的方法，其中可能包括各种治疗或方式的组合。