肿瘤微环境在肿瘤发生和发展中起重要作用。抗血管生成药物可引起肿瘤血管收缩减少血流，导致肿瘤缺氧。它已被广泛接受的是在缺氧的实体瘤与化疗失败，更具侵入性的和抗性克隆的选择，和预后不良相关联。实体肿瘤内低氧细胞对治疗坚固耐磨，作为他们的生存能力由于增大到蜂窝自适应响应于缺氧，它主要由低氧诱导因子1α控制。HIF-1α是VEGF的上游诱导物，其在肿瘤血管生成中起关键作用。它也是一种转录因子，通过调节一系列与葡萄糖摄取，代谢和细胞增殖有关的基因，介导肿瘤细胞对缺氧的适应性反应，从而限制索拉非尼的效率和诱导抗药性。研究表明,这些基因的表达可能导致细胞扩增,这些细胞可能由于生化途径改变而表现出耐药表型。例如，HIF-1α蛋白在缺氧条件下在HCC细胞中显着稳定，从而激活MDR1基因。MDR1编码P-gp，可降低化疗药物的细胞内浓度，包括索拉非尼。当ADRB2信号传导负调节自噬，也可以增强HIF-1的稳定性，导致肝细胞癌细胞中葡萄糖代谢的重编程和索拉非尼的抗性获得。除HIF-1α外，HIF-2α也可能在索拉非尼耐药中发挥作用。索拉非尼抑制HIF-1α合成，导致缺氧反应从HIF-1α转变为HIF-2α依赖性途径，并为肿瘤的更积极生长提供机制。本研究表明，上调由索拉非尼诱导的HIF-2α的通过激活的转化生长因子-α/表皮生长因子受体通路有助于缺氧HCC细胞的电阻。缺氧还与CXCL12/CXCR4/CXCR7趋化因子轴的上调有关，CXCL12/CXCR4/CXCR7趋化因子轴可激活ERK/MAPK和JAK/STAT信号通路，促进恶性肿瘤的进展和诱导抗药性。索拉非尼。大量证据表明，肝癌晚期的发生和发展与表观遗传学密切相关。在肝癌晚期中发生DNA甲基化，组蛋白修饰，miRNA的异常表达和许多表观遗传调节基因的失调表达。
　　 已经提出组蛋白修饰与DNA甲基化协调以调节基因的表达。研究表明，一些组蛋白甲基转移酶如EZH2的表达有助于调节癌细胞生长和存活的靶基因的表观遗传沉默，这与HCC细胞的索拉非尼抗性有关。EZH2敲低或EZH2抑制治疗促进索拉非尼诱导的肝癌细胞生长停滞和凋亡。已知微小RNA在调节重要细胞过程中起作用。它们通常通过与靶mRNA结合而发挥其调节功能，最终导致靶蛋白表达水平的抑制。然而，研究已经证明在肝细胞癌中发现了miRNA的异常水平，包括miR-181a。发现miR-181a直接靶向RASSF1，一种MAPK信号因子，并且RASSF1的敲低增加了索拉非尼的耐药性。MIR-429通过靶向RB结合蛋白4，和miR-484的异位表达促进肝肿瘤起始细胞性质通过转化生长因子-β/Gli和核因子-κB/I型IFN途径的协同激活来启动肿瘤发生和细胞恶性转化，以增强化学治疗抗性并增加致瘤性。癌症干细胞也可能在索拉非尼耐药中起重要作用。标记保留癌细胞是癌症干细胞的子集。发现，在索拉非尼治疗后，LRCCs在肝细胞癌细胞中高度富集，通过持续激活ERK或Akt信号，对索拉非尼诱导的细胞毒性和细胞凋亡表现出更强的抵抗力。Shp2Src同源性2含有结构域的磷酸酶，一种先前称为促白血病分子的酪氨酸磷酸酶，也已知可促进肝癌进展并抑制索拉非尼治疗反应。研究已经证明Shp2通过协调激活Ras/Raf/Erk途径和PI3K/Akt/mTOR级联来促进肝癌晚期生长和转移。此外，Shp2的下调增强了肝癌细胞对索拉非尼治疗的敏感性，具有低Shp2表达的患者对索拉非尼治疗表现出优异的反应，暗示Shp2可能是索拉非尼反应的潜在生物标志物。
　　 索拉非尼抗性机制也可能与FGF信号传导途径的上调有关。肿瘤血管生成中有三种信号转导途径：VEGFR血管内皮生长因子受体，PDGFR血小板衍生生长因子受体）和FGF成纤维细胞生长因子酪氨酸激酶受体相关途径。研究人员建立了生物学胰腺肿瘤模型，发现VEGFR抗体的使用在初始阶段抑制肿瘤生长。然后，VEGF非依赖性血管生成信号通路显着上调，导致耐药性的发生。然而，此时，FGF/VEGF的双重抑制剂仍然可以控制进展并减少肿瘤的复发和转移。此外，肝癌基因的筛选显示FGF19是HCC的致癌基因。因此，有必要进行更深入的研究，以确定索拉非尼药物耐药机制是否与FGF信号通路的上调相关。解释抗血管生成药物包括索拉非尼抗性的新兴理论是“血管共同选择”，即肿瘤劫持肺或肝等器官中现有脉管系统的能力，从而限制了对血管生成的需求。据报道，肝转移有血管共同选择。Kuczynski及其同事使用原位人HCC模型，发现在抗性肿瘤中通过血管共同选择提供高达75％的总血管相对于未治疗对照中的23.3％。这是血管共同选择的第一个文件，作为获得抗血管生成治疗抗性的机制，并且可能具有重要意义，包括源自血管内皮生长因子受体信号传导的靶向血管共同选择的潜在治疗益处。
　　 肝癌的整体治疗结果远非令人满意。索拉非尼的使用受到副作用的阻碍。报告给接受索拉非尼的患者的不良事件主要是胃肠道，体质或皮肤病，包括腹泻，体重减轻，手足皮肤反应，脱发，厌食和声音变化。在严重的情况下，它可能导致高血压，腹痛甚至停止治疗。此外，由于肝癌晚期的遗传异质性，一些患者最初对索拉非尼具有抗性，这导致研究以鉴定对索拉非尼的原发性抗性的预测性生物标志物。最近有报道称，基础pERK水平，JNK和VEGFA可能是HCC中索拉非尼反应的候选预测因子。此外，索拉非尼的获得性抗性涉及几种机制，例如涉及PI3K/Akt和JAK-STAT途径的串扰，缺氧诱导途径的激活和上皮-间质转化。