原发性肝癌是全球第五大常见癌症，也是癌症死亡率的第三大常见原因。在全球范围内，每年有超过560,000人患上肝癌，几乎相同数量，即550,000人死于肝癌。然而，肝癌负担并非在全世界均匀分布。大多数HCC病例（>80％）发生在撒哈拉以南非洲或东亚。仅中国就占世界病例的50％以上（年龄标准化发病率（ASR）男性：35.2/100,000;女性：13.3/100,000）。
　　 HCC是一种与许多危险因素和辅助因子相关的复杂疾病。在大多数患者中，HCC之前是肝硬化，并且不出所料，肝硬化的常见原因已被确定为HCC的主要危险因素。特别重要的是HBV或丙型肝炎病毒（HCV）的慢性感染。事实上，据估计，HBV是全世界50-80％HCC病例的原因，而10-25％的病例被认为是HCV感染的结果。在初步诊断时，手术切除或移植被认为是HCC的潜在治愈方式;局部无法切除的疾病患者通常采用某种形式的局部治疗。局部治疗方式包括通过肝动脉结合栓塞，经皮乙醇消融，放射性栓塞，射频消融和冷冻手术进行靶向化疗。在索拉非尼批准之前，对于无法切除或晚期转移性HCC的患者，没有全球批准的全身治疗。在一项大型III期随机，安慰剂对照试验（SHARP;索拉非尼HCC评估随机试验试验）索拉非尼是唯一能够显示统计学上显着但适度的总体生存获益的全身治疗药物。。因此，用于治疗不可切除的晚期或转移性HCC的新方法代表了高度未满足的医疗需求。在这篇综述文章中，研究人员将尝试通过HCC的系统性治疗选择的历史，通过当前的标准选项，并探索这种疾病的潜在新系统选择。
　　 HCC中各种全身治疗的临床前和临床经验的更新摘要按时间顺序列出。数据基于截至2013年6月发布的PubMed搜索文献中的国际会议和期刊文章的摘要。
　　 已经在肝细胞癌（HCC）中广泛研究了化学治疗剂，II期试验反应率为10％至20％，但与最佳支持治疗相比，从未表现出总体存活率的改善。多柔比星是晚期HCC中研究最广泛的药物，反应率在0％至79％之间。已在HCC中研究的其他化学治疗剂包括多西紫杉醇，紫杉醇，伊立替康，卡培他滨，替加氟-尿嘧啶（UFT）和吉西他滨;然而，这些药物都没有表现出任何生存优势。由于晚期HCC单药治疗缺乏生存优势，因此在HCC中研究了联合方案。同样，联合化疗方案（基于地那嗪，基于紫杉烷或基于蒽环类）的结果令人失望，没有证明存活益处。可能最有趣的联合化疗方案是PIAF方案（顺铂，干扰素α-2b，多柔比星和5-氟尿嘧啶），其单反期II的反应率为26％，中位生存期约为9个月。审判。这些阳性结果导致PIAF在一项大型随机研究中与阿霉素的评估。然而，这项研究的结果再次令人失望，并未达到其主要终点，PIAF的中位生存期为8.6个月，阿霉素为6.8个月（P=0.83）。由于缺乏标准的护理，迫切需要为晚期HCC患者评估新的治疗选择。这些努力始于基础科学研究人员描述更好地了解HCC致癌作用及相关途径的同一时期。HCC感兴趣的潜在目标包括表皮生长因子受体和血管生成途径。表皮生长因子受体（EGFR）途径在肝细胞癌（HCC）中的重要性仍在研究中。尽管如此，已经在HCC中研究了几种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼已经作为索拉非尼的第一线和失败后的许多II期临床试验单独研究然而，单药治疗和联合治疗的反应率都不高。西妥昔单抗，一种抗EGFR单克隆抗体，也作为单一药物和联合用药在晚期HCC中进行了测试，但是它没有显示出显着的抗肿瘤效力值得在晚期HCC中进一步考虑。血管生成涉及血管内皮生长因子（VEGF）家族，是肝细胞癌（HCC）发展的关键组成部分。在临床前研究中，已发现VEGF可增强HCC肿瘤的转移潜能。这种转移潜能被认为是由HCC中血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）的过度表达决定的。索拉非尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，是该类别中研究最广泛的药物。多拉激酶抑制剂索拉非尼靶向血管生成VEGFR-1，-2和-3;PDGFR-β;和致瘤性RET，Flt-3和c-Kit受体。在人肝细胞肿瘤细胞系中，索拉非尼有效抑制细胞增殖，Raf/MEK/ERK信号传导和诱导细胞凋亡。索拉非尼作为单一药物的I期研究的临床结果表明在HCC中具有治疗效果，并且导致在137名晚期HCC患者中设计索拉非尼的单阶段II试验，产生令人鼓舞的疗效和耐受性结果。然而，33.6％接受治疗的患者病情稳定（16周），与独立评估相对应，相对改善5.5个月的中位进展时间。研究人群的中位总生存期为9.2个月，与历史对照组相比有利。这项研究的结果为晚期HCCChild-PughA级受试者的随机，安慰剂对照III期研究提供了基础。这项大型（602名受试者）III期研究是第一个国际，随机，双盲，安慰剂对照研究证明索拉非尼治疗的晚期HCC患者的安慰剂治疗后OS有统计学意义和临床意义的改善。在有效用于ITT分析的299名索拉非尼受试者中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，随机分配至安慰剂组的303名受试者为7.9个月。因此，索拉非尼对延长总体存活率具有统计学意义。另一项III期随机，双盲，安慰剂对照试验在亚太地区患有肝癌晚期患者中进行。其中，226名患者被随机分配到索拉非尼组（n=150）或安慰剂组（n=76）。接受索拉非尼治疗的患者中位总生存期为6.5个月，而接受安慰剂治疗的患者为4.2个月。因此，与索拉非尼肝细胞癌评估随机方案（SHARP）试验的数据一起，索拉非尼似乎是治疗肝癌晚期的合适选择。尽管总生存期（OS）和进展时间（TTP）方面有所改善，但在索拉非尼与安慰剂比较的所有研究中，索拉非尼组并未伴有显着的体积减少，这可能解释了缺乏任何症状改善（症状进展时间（TTSP）在索拉非尼和安慰剂之间几乎相同）。尽管没有令人信服的证据表明晚期HCC患者的生存获益，但是对于化疗结果进行了回顾，但是一直报告真正的缩小（肿瘤大小减小），尽管反应的程度缺乏一致性。
　　 这表明需要将索拉非尼与化疗药物偶联，但是：对于肝细胞癌患者，应考虑加入索拉非尼的任何化疗药物的毒性特征，添加到索拉非尼中的药物应该在肿瘤收缩方面有效并且毒性最小：心脏毒性，HFSR，腹泻，肝毒性，骨髓抑制（尽管与索拉非尼的毒性特征无关，但是HCC患者可能有HCV相关性血小板减少症和可变程度的脾功能亢进相关的全血细胞减少症），循环过度（Hypertension）。因此，世界各地开展了许多2/3期研究，将“索拉非尼加”组合与索拉非尼单药治疗相比较;这些研究的第一项是Nexavar-Tarceva联合治疗对肝细胞癌诊断患者（SEARCH）的一线治疗（NCT00901901）;该研究的初步结果发表在2012年ESMO大会上的一份新闻稿中，不幸的是它是阴性的，整体存活率或进展时间没有改善。研究人员在埃及的小组-埃及肝癌学会-一项研究测试将索拉非尼加替加氟比（UFT）与索拉非尼联合作为肝癌晚期患者的第一线全身治疗（ESLC1研究）（NCT01539018）的价值，研究仍在招募参与者;另一个德国研究小组发起了一项第二阶段研究，测试索拉非尼加多柔比星与索拉非尼单独治疗肝癌晚期的价值（SORADOX研究）（NCT01272557）;这项研究也是招募参与者;来自美国的第三组已经启动了Temsirolimus的第二阶段研究组合和索拉非尼治疗晚期肝细胞癌，该研究仍在招募参与者（NCT01687673）Bevacizumab，一种抗VEGF单克隆抗体，也在晚期HCC中作为单一药剂和组合进行测试;然而，尽管最初令人鼓舞的结果，进一步的验证性研究令人失望。Cediranib是血管内皮生长因子信号传导的有效抑制剂，也已在晚期HCC的2期研究中进行了测试，然而，由于毒性，该药物未被发现是不可切除或转移性HCC患者的合适治疗方法。舒尼替尼，另一种多激酶抑制剂，虽然它有在第一行初始令人鼓舞的结果都和后索拉非尼的设置，相位3头对头的舒尼替尼与索拉非尼的比较表明泄气的结果（NCT00699374）。Brivanib是成纤维细胞生长因子和VEGF信号传导的选择性双重抑制剂，在临床前和1期和2期研究中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。然而，尽管brivanib在II期研究中发现了阳性信号，但其III期结果-在2012年早些时候以抽象形式报告-是阴性的（在这个阶段3的研究中，brivanib没有显着改善晚期HCC患者的OS。失败的sorafenib）并且正在进一步寻找活跃的二线药物。
　　 沙利度胺是另一种具有抗血管生成和其他作用机制的抗肿瘤剂。初始阶段1/2数据令人鼓舞，具有适度的抗肿瘤活性和可耐受的副作用;然而，随着3期索拉非尼研究结果的出现，对沙利度胺的兴趣逐渐消失。
　　Linifanib是血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）受体酪氨酸激酶家族的另一种有效的选择性抑制剂。在晚期HCC患者的II期临床试验中，Lin显示Child-PughA患者临床活动客观反应率为10.5％。因此，在3期研究中将其与索拉非尼进行了比较，该研究显示linifanib和索拉非尼在晚期HCC中导致相似的OS。linifanib未达到预定义的优越性和非劣效性OS边界。次要终点（TTP和ORR）有利于linifanib，而安全性结果有利于索拉非尼。由于其他实体肿瘤如肾癌和乳腺癌结果令人鼓舞，最近对MTOR抑制剂对HCC的兴趣受到了刺激，一些1/2期研究显示出令人鼓舞的结果;然而，对于大多数患有潜在的乙型肝炎或丙型肝炎感染的HCC患者，病毒再激活的问题令人担忧。最近的一项2期研究为tivantinib（ARQ197）（一种C-Met抑制剂）提供了希望，作为索拉非尼治疗后潜在的第二线候选者，特别是在Met-highHCC中;使用tivantinib（1.6个月）治疗的患者比安慰剂（1.4个月，p=0.04）的进展时间更长。对于MET高肿瘤患者，使用tivantinib的中位进展时间长于安慰剂组（对于tivantinib的22MET高患者为2.7个月，对于安慰剂组为15MET高患者为1.4个月;p=0.03）。本研究提供了个性化定位的概念证明治疗正在HCC研究领域铺平道路。另一个快速发展和有希望的策略是使用免疫治疗方法治疗HCC;最常用的免疫治疗策略是使用肽疫苗。基于有希望的临床前小鼠数据，已经进行了许多阶段1和2的临床研究，并取得了初步的令人鼓舞的结果，但是，在这个研究领域，数据仍然不够成熟。坚定的临床导向建议。HCC是基础和临床癌症研究的活跃领域;快速变化的治疗领域。研究人员认为基础和应用的多中心HCC研究应该成为中东所有学术机构的首要任务，以解决这一难以治疗的中东侵袭性疾病。