CAC的特征是肌肉萎缩，由于疲劳和虚弱而严重损害患者的活动性。早期标记实验表明，不同的机制导致不同条件下的骨骼肌萎缩。在去神经支配引起的骨骼肌萎缩中观察到肌原纤维降解增加，而合成减少和降解增加的组合导致可的松诱导的肌肉萎缩。在动物模型中，糖皮质激素在生理浓度下不会引起骨骼肌萎缩，但仅在病理条件下浓度增加。因此，假设肝癌晚期患者的肾上腺活动和糖皮质激素水平增加可能是肝癌晚期恶病质期间骨骼肌萎缩的原因。然而，肾上腺切除术并未阻止荷瘤动物的骨骼肌萎缩，因此在实验性CAC期间反对肾上腺功能亢进的作用。相反，来自肝癌晚期恶病质患者的骨骼肌的显微镜检查未显示肌肉或肌内神经束退化的证据，因此也排除了去神经支配的作用。在最终确定细胞因子的重要作用之前，导致CAC骨骼肌萎缩的因素仍然难以捉摸。发现在小鼠中施用TNFα或IL-1引起骨骼肌质量的丧失，类似于在恶病质肝癌晚期患者中观察到的。然而，虽然用抗细胞因子免疫球蛋白治疗荷瘤大鼠减少了骨骼肌萎缩，但是对全身性消瘦的保护仅是部分的。积累的证据表明，在恶病质中，多种细胞因子和其他介质的协同作用是导致骨骼肌萎缩的原因，并且可能是消耗综合征的大多数其他成分。在分子水平上，泛素依赖性蛋白酶体途径被确定为病理状态下肌肉分解的一个重要机制，例如长期禁食和代谢性酸中毒。类似地，在癌症恶病质的临床前模型中观察到UPP的活化。在遗传水平上，肌肉特异性E3连接酶Atrogin-1/MAFbx或Murf1的缺失保护骨骼肌免受实验性萎缩。相反，肌肉特异性激活NF-kB引起骨骼肌肉萎缩。体外研究显示TNFα在NF-κB活化中的作用，其导致肌细胞分化的抑制。此外，细胞因子通过降低核转录因子MyoD的表达和通过激活UPP引起肌原纤维蛋白的减少。大量证据表明FOXO家族的转录因子是CAC期间以及禁食和其他病理状态期间骨骼肌萎缩的关键介质。FOXO转录因子的分解代谢作用是通过诱导萎缩相关的泛素连接酶Atrogin-1/MAFbx和Murf1来介导的。第三种E3连接酶Mul1已被证明通过控制线粒体蛋白质降解参与降低恶病质肌肉的氧化能力。令人信服的证据表明，萎缩相关基因，也称为atrogenes，是由于与CAC不同的病症导致的骨骼肌萎缩的直接原因。因此，这指出了一个概念，即常见的转录程序是独立于触发因子而丧失骨骼肌质量的基础。实验性恶病质中的atrogenes的骨骼肌激活也可能是远端器官之间的串扰机制的结果。如前所述，脂肪分解的遗传抑制改善了CAC小鼠模型中的骨骼肌萎缩。脂肪分解决定了脂肪组织中FAs通量的增加，并且骨骼肌中FA摄取的增加导致神经酰胺合成，mTOR活性降低，以及Atrogin和Murf表达。在这方面，已经在癌症患者的骨骼肌中描述了肌内脂质小滴，并且其总体含量与体重减轻的程度相关。
　　 虽然有大量实验证据表明萎缩相关UPP在临床前模型中的作用，但其在人类疾病和人类CAC中的直接作用目前仍存在争议。相互矛盾的证据来自于测量癌症恶病质患者中不同UPP组分的表达水平的研究。在直接作用下，UPP的个体成分实际上在癌症患者中被发现没有变化甚至下调，抑制了合成代谢和分解代谢过程，表明肿瘤切除后恢复到正常水平的肌肉周转减少。相反，不同的研究报道了体重减轻的癌症患者骨骼肌中蛋白酶体亚基表达水平的增加。除了泛素基因的过表达外，蛋白酶体蛋白水解活性的直接测量显示，与非癌症手术对照相比，胃癌患者的骨骼肌增强，并且与晚期肿瘤分期和营养状况不良相关。比较动物模型和CAC患者的这些相互矛盾的数据可能是由于骨骼肌检查时间的不同。啮齿类动物的分析是在快速骨骼肌消瘦期间或结束时进行的，而在恶病质人类中，它是在剧烈消瘦期后的最后阶段进行的。已经表明，在骨骼肌质量的快速变化期间，atrogenes的表达水平的变化是最大的，而进一步的体重减轻与基因表达的降低相关。必须先测量人类恶病质中骨骼肌萎缩期间的多个时间点，然后才能得出结论。已经提出了恶病质中肌肉萎缩的其他机制，包括激活JAK/STAT3途径，细胞凋亡的诱导，线粒体功能障碍，以及癌症化疗的直接作用。
　　 除了导致骨骼肌萎缩的因素外，对与肌肉肥大相关的因素的研究也为CAC中肌肉萎缩的机制提供了重要的见解。胰岛素是反对糖皮质激素分解代谢作用的主要合成代谢因子，大鼠胰岛素的缺乏导致骨骼肌萎缩。在分子水平上，IGF-1激活胰岛素受体底物1，其通过PI3K-AKT发出信号，通过激活mTOR诱导蛋白质合成。在肌肉生长抑制素存在失活突变的情况下也观察到骨骼肌肥大，而肌肉生长抑制素的强制表达导致成年小鼠肌肉萎缩。肌肉生长抑制素缺陷小鼠中观察到的肌肉肥大在抑制骨形态发生蛋白信号后被废除，这导致萎缩-1中SCF复合物的肌肉泛素连接酶上调。肌肉生长抑制素和激活素是转化生长因子β家族的成员，其通过与肌肉生长抑制素/激活素II型受体B结合而显示参与骨骼肌萎缩。有趣的是，在转基因小鼠中表达显性失活的ActRIIB导致骨骼肌肥大。而且，表达肌肉生长抑制素在炎症信号传导时增加，而它抑制成肌细胞分化并增加Foxo活化和泛素连接酶的表达。最近发现的PGC1α同种型Pgc1α4已显示在运动肌肉中高度表达，并且能够通过抑制肌肉生长抑制素活性来预防骨骼肌萎缩。值得注意的是，具有Pgc1α4骨骼肌表达的小鼠受到CAC保护。作为癌症中骨骼肌功能障碍的另一种机制，已证实TGFβ从骨转移中释放可降低细胞内钙信号并降低肌肉收缩力。
　　 从治疗的角度来看，最近的临床试验提供了原则的证据，即可以促进癌症患者的骨骼肌合成代谢。在癌症患者的一项小规模随机试验中，一种补充有亮氨酸的高蛋白饮食已被证明可以提高肌肉分数合成率。然而，据报道，亮氨酸补充剂增加了小鼠胰腺癌的生长，这是一种由mTOR活化介导的机制。具有里程碑意义的研究已经表明，CAC小鼠模型中ActRIIB的药理学阻断可改善骨骼肌萎缩并防止心肌萎缩。重要的是，即使没有对肿瘤生长和细胞因子分泌的直接影响，ActRIIB阻断也显着延长了存活。目前尚不清楚肌肉生长抑制素抑制是否也可通过直接刺激干细胞增殖来改善骨骼肌萎缩。在ActRIIB阻断后观察到对骨骼肌萎缩和骨骼肌肌细胞再生的保护作用，尽管肌肉生长抑制素抑制的致病作用尚未得到证实。最近在CAC中描述了肌原细胞的再生能力受损，这是由自我更新因子Pax7的NF-κB依赖性表达介导的过程。此外，人源化单克隆抗体对ActRIIB的抑制已经显示出增加骨骼肌质量并防止小鼠中糖皮质激素诱导的萎缩。抑制肌肉生长抑制素/激活素途径的有益效果不仅限于改善骨骼肌萎缩，还显示改善临床前模型中的其他病理状况，例如胰岛素抵抗和全身性炎症。Myostatin/Activin拮抗作用的转化潜力目前正在多种临床环境中进行评估。预计在临床实践中实施这些发现可能会改善癌症患者的预后。