肝内胆管细胞癌（ICC）是肝内胆管癌，与肝细胞癌（HCC）一起构成原发性肝癌的大多数。ICC是一种罕见的疾病，因为它在美国和欧洲的总发病率<1/100,000。然而，它在特定地理区域显示出更高的发病率，例如泰国东北部，其中肝吸虫感染是ICC最常见的危险因素。由于ICC的早期阶段通常无症状，因此患者通常在晚期诊断，没有有效的治疗方法，导致高死亡率。此外，不清楚的遗传机制，异质性和各种病因使新的有效治疗方法的发展变得复杂。最近，许多研究采用了高通量方法，包括新一代测序和质谱，以了解不同生物学方面的ICC。一般而言，ICC中发现的大多数复发性遗传改变富含已知的肿瘤抑制基因和癌基因，如TP53，KRAS，BAP1，ARID1A，IDH1，IDH2和新型FGFR2融合基因。然而，没有主要的驱动基因具有直接临床解决方案的特征。有趣的是，最近的研究利用多组学数据将ICC分为两个主要亚组，一个以免疫应答基因为主要驱动因子，另一个则在与表观遗传调控相关的基因中富含驱动突变，如IDH1和IDH2。。这两个亚组在启动子区域也显示出不同的超甲基化模式。另外，由宿主-病原体相互作用诱导的免疫应答，即肝吸虫感染，可以通过改变肿瘤微环境进一步刺激肿瘤生长。对于深入的功能研究，尽管已经在全球建立了许多ICC细胞系，但这些同源细胞系可能无法完全解释这种疾病的高度异质性遗传内容。因此，源于患者的异种移植物和3D患者衍生的类器官作为新的疾病模型的出现以及在单细胞分辨率下对肿瘤细胞的进化和遗传改变的理解将可能成为填补当前转化研究差距的主要焦点。ICC未来的发展方向
　　胆系统包括胆管和胆囊。胆管的主要功能是将胆汁从肝脏和胆囊转移到小肠，以帮助消化和吸收膳食脂肪。胆管可以根据解剖位置和结构分为几个部分。肝内胆管的外周分支排入右肝管和左肝管，然后合并成肝外的较大管，称为肝总管。这种肝外胆管进一步与胆囊胆囊管结合，成为胆总管。胆管癌（CCA）是一组异质性恶性肿瘤，发生在胆管的任何部位。基于解剖位置，它可以进一步分为三个不同的类别。cinoma（ICC），而位于右肝管和左肝管的第二分支和胆囊管近端的肝总管之间，以及胆总管中的那些分别被分类为肺门周围和远端胆管癌。由于ICC发生在肝脏内，它也是肝细胞癌（HCC）以外的两种主要原发性肝癌之一。在这篇综述中，我们的目标是提供关于ICC的全面更新和新见解，ICC是一种罕见的CCA，以其非凡的复杂性和异质性以及令人沮丧的预后着称。ICC中解剖结构，宏观亚型和复发性遗传改变的概述。肝细胞癌，肝细胞癌;ICC，肝内胆管细胞癌;PCC，perihilar胆管癌;GB，胆囊癌;DCC，远端胆管癌;PDAC，胰腺导管腺癌。中间板;显示ICC的三个宏观亚型的插图。MF，质量形成型;PDI，periductal-infiltratingtype;IDG，导管内生长型。ICC中复发性遗传改变及其报告频率的摘要。一个通过将呈现突变的ICC病例的组合数除以cBioPortalforCancerGenomics数据库中包括的所有四个群组中分析的ICC病例的总数来计算每个基因的突变频率。b每个融合基因的频率来自以前的文献。基于先前的研究总结了肝吸虫相关和非肝吸虫相关ICC的不同高甲基化模式及其相关改变。
　　 根据在美国进行的一项为期31年的研究，ICC仅占所有CCA病例的8％，并且被认为是一种罕见的疾病。ICC在西班牙裔美国人中发病率最高（每10万人1.22人），非洲裔美国人最低（每10万人0.3人）McLean和Patel，2006。相比之下，它在东亚和东南亚国家更为常见。ICC在中国（男性）的发病率约为每10万人中10人，在泰国东北部发现的发病率最高，为每10万人（男性）71人。有趣的是，近年来ICC的全球发病率似乎有所增加。
　　 ICC的危险因素包括胆管囊肿，慢性胆道刺激，寄生虫或病毒感染，炎性肠病，胆管异常和化学致癌物暴露。寄生虫感染引起的慢性炎症，特别是肝吸虫（Opisthorchisviverrini和华支睾吸虫），是泰国东北部ICC的一个众所周知的危险因素。在该地区食用生的或未经烹煮的发酵鱼（一种常见的局部菜）会导致复发性肝吸虫感染的高发病率，这与ICC密切相关。已经提出了几种机制来解释肝吸虫感染与ICC之间的关联。首先，当肝吸虫在人类中开始其寄生生活时，它们会使用吸盘附着在胆管上皮细胞上，导致损伤导管的上皮壁。重复的损伤修复过程可能导致细胞状态的上皮-间质转化（EMT）。其次，由寄生虫和它们分泌的化学物质以及来自发酵食物的诱变剂引起的炎症反应可能产生更多的致癌物质，其破坏DNA并导致不可逆的肝癌晚期。除寄生虫感染外，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染也与ICC有关。在美国的一项研究中，已发现27％的ICC肿瘤中有HBV和HCV核酸。中国的另一项研究显示，在317名患者中，慢性HBV感染与ICC之间存在密切关联，并进一步表明ICC和HCC可能具有共同的致癌过程。此外，HBV和HCV感染被认为与几项病例对照研究中ICC发病率增加有关。ICC的其他可能的风险因素包括吸烟，饮酒，肥胖和糖尿病，这些因素主要在西方国家观察到。列出了ICC已建立风险因素及其相关风险的详细摘要。