肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌,通常发展在肝硬化患者,和表示癌症相关死亡的第二最常见的原因。潜在的治疗方法包括切除，肝移植和局部消融治疗，但这些治疗仅限于早期阶段，其特点是局限于肝脏的小肿瘤。经动脉化疗栓塞（TACE）和全身治疗是姑息治疗中唯一可用的治疗选择，而经动脉放射性栓塞术正在努力（目前无法）在循证治疗领域找到一席之地。患者或者症状的疾病（性能状态1-2），大血管肿瘤侵袭，或肝外转移（晚期HCC）是用来作为根据当前指南全身治疗经典的候选者。多灶性HCC和代偿性肝病（中期HCC）患者应接受TACE治疗。然而，这些患者可能成为在某些情况下：如果他们不能对TACE响应（的2轮TACE的故障），开发无法治疗的进展（主要肝内进展，大血管侵袭，转移，症状恶化），肝功能（腹水，代偿失调），的节目恶化或显示在基线（肝癌动脉栓塞预后评分C或d不利疾病特征;巴塞罗那临床肝癌乙亚类3或4;状态得分<18）。尤其应该谨慎监测肝功能，因为即使离散的肝功能亚临床恶化与重复TACE后较差的结果相关。迄今为止，只有酪氨酸激酶抑制剂已被全球批准，另外仅在美国获得免疫检查点抑制剂。由于缺乏疗效，不建议在HCC中进行常规化疗并且最近才有两项III期临床试验化疗在晚期HCC中再次失败。无论是患者亚组HCC可能有化疗一定的益处需要更多的研究来证实。
　　 本综述重点介绍自索拉非尼批准以来靶向治疗的进展，包括失败和最新进展，并讨论了生物标志物驱动治疗策略的未满足需求以及HCC免疫治疗的新兴领域。最长的时间没有有效的药物治疗可用于HCC患者，直到多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的空前成功。2007年的批准是基于众所周知的SHARP研究的阳性结果，该研究是一项随机对照III期试验，显示索拉非尼与安慰剂的中位总生存期（OS）显着延长（10.7vs7.9个月;风险比（HR），0.69），反映OS的扩展44％。在亚太地区进行的第二阶段III试验显示HR的结果相似，尽管两组患者的绝对OS均低于SHARP试验患者。这可能是因为在肝外扩散，肝内病变数量，甲胎蛋白（AFP）和表现状态方面患有更晚期疾病的患者入组。因此，索拉非尼显示出在不同的地理区域进行了两次独立的III期试验中的存活益处，并成为护理标准为晚期HCC。副作用是轻微到中度的和可管理的，腹泻和皮肤的副作用（如手足皮肤反应，皮疹，瘙痒）是最常见和麻烦的不良事件。皮肤病学事件的发生后来表明要与一个更好的结果相关联。索拉非尼的功效可能是其抗肿瘤作用与温和可控的毒性特征之间的良好平衡的结果。在门脉高压症，这可能有助于HCC患者的生存改善索拉非尼的潜在效益，据报道在实验模型和小规模临床试验研究，但不是在大型前瞻性研究尚未证实。
　　值得注意的是，两项III期试验仅包括肝功能保存良好的患者，这是HCC研究中的一种常见做法，以避免因潜在肝癌晚期死亡而可能掩盖药物诱导的抗肿瘤作用。从我们的现实生活中的队列数据和其他人的表明Child-Pugh评分是为OS一个强有力的预测（中位OS为Child-Pugh分级A/B/C，11.3/5.5/1.6个月）。这些数据得到了GIDEON研究的证实，这是一项大型全球前瞻性非介入性IV期观察研究。因此，患有Child-PughC期的患者不太可能从任何全身治疗中获得临床有意义的益处，并且如果不是肝移植的候选者，则应该获得最佳支持性护理。一项III期临床试验（BOOST）调查Child-PughB患者是否可能从索拉非尼治疗中获益，但不幸的是由于缺乏入组而终止。因此，Child-PughB患者中索拉非尼的前瞻性数据仍然缺失，阻碍了对这种异质亚组患者的明确建议。考虑到索拉非尼在晚期HCC中的成功，后来在早期和中期肿瘤患者中也对索非尼布进行了评估。一项III期随机对照试验（STORM）在治愈性切除或局部消融后在辅助治疗中研究了索拉非尼。然而，该研究未能达到其主要终点无复发生存期。一项II期随机对照试验（SPACE）研究了药物洗脱珠-TACE加索拉非尼或安慰剂在中间型HCC患者中的组合。索拉非尼未能延长在临床相关的方式主要终点至复发时间（TTP）（索拉非尼与安慰剂，169VS166天），部分地也以在试验设计的缺点所致。由于严格的TACE中止标准，索拉非尼组中超过三分之一的患者仅接受了一次TACE手术，但这些患者中至少有30％在研究之外接受了进一步的TACE周期。这可能对本研究的结果产生了负面影响。测试这种组合的两项III期研究也未能显示索拉非尼的改善结果。日本II期研究（战术）单独在HCC评估常规碘油TACE加索拉非尼VSTACE无大血管侵袭的结果/肝外转移，最近提出。组合显著延长主要终点无进展生存期（PFS）与单独TACE（25.2VS13.5个月;HR0.59;P=0.006）。该试验成功的可能原因是与其他试验相比，索拉非尼的暴露时间更长，并且新的，先前未治疗的病变不被视为进展性疾病/治疗失败，导致TACE停止。这些积极的结果可能会重新讨论中间阶段HCC中这一几乎被抛弃的战略。总之，索拉非尼是第一种显示出中度但显着的生存获益的全身治疗，因此成为第一种被批准用于HCC的药物。索拉非尼推荐用于晚期HCC患者或TACE进展患者。由于仍然缺乏关于Child-PughB患者的数据，因此只能对Child-PughA级患者使用明确的建议.大型研究未能显示索拉非尼在辅助治疗中或与局部组合使用的益处区域疗法。
　　索拉非尼的成功增加了人们对在HCC中开发药物的兴趣。但也看不到其添加到治疗医疗设备更有效的药物，研究人员不得不看到的几种化合物在随机对照的III期试验失败，无论是在第一线（舒尼替尼，brivanib，利尼，厄洛替尼）和第二线（brivanib，依维莫司，ramucirumab）的设定）。失败的潜在原因已经在别处讨论的，和包括高毒性（舒尼替尼），适度的功效（埃罗替尼，利尼，brivanib，依维莫司），非劣性设计机会的小窗口（利尼，brivanib），并且测试和安慰剂臂（brivanib之间的临床不平衡）。值得注意的是，大多数药物基于从小型单臂II期研究获得的疗效数据进入III期，通常使用替代终点，如放射反应，TTP或PFS。这些替代终点只是HCC中OS的不良预测因子，即使是显着的反应通常也不能转化为生存获益。此外，复合端点（例如，PFS）是脆弱的，如从下面的肝硬化死亡可能掩盖潜在的药物的效果，并且通常气馁作为HCC试验主要终点。最近建议药物应在适当的II期研究中用对照组或至少足够大的样本进行测试，以尽量减少潜在的选择偏倚和随机误差;在这些试验中也应考虑使用OS作为主要终点。但是，随着变得可用在影响患者结果的二线和三线设置更多的药物，操作系统可能不能充分反映一个测试的第一线治疗的效果，使未来的试验设计更是难上加难。此外，索拉非尼治疗期间的进展模式影响进展后存活率，因此可能影响二线试验的结果。鉴于失败的二线III期临床试验是在这些重要发现发表之前设计的，因此没有一项研究根据进展模式对患者进行分层。因此，很可能在试验组中可能已经发生了较差的进展模式（新的肝外病变/大血管侵犯）的富集，掩盖了潜在的药物效应。
　　最后，由于HCC可以通过放射学单独在肝硬化患者，诊断肿瘤活检，允许基于组织的生物标志物分析，以至少在一部分患者潜在地挽救的药物，并没有在大多数III期临床试验强制性的。在索拉非尼批准后，需要将近十年的时间才能使另一种药物在第三阶段取得成功，并且在未经选择的“全客户”队列中再次测试它是一种多酪氨酸激酶抑制剂。Regorafenib在二线III期试验（RESORCE）中进行评估，与安慰剂相比显示出显着的生存获益（中位OS，10.6vs7.8个月;HR0.63）。索拉非尼，向相类似的III期临床试验仅例Child-Pugh分级阶段A以便最小化的晚期肝硬化在OS一个潜在的混杂作用被允许。由于两种药物的毒性相似，因此排除了对索拉非尼不耐受的患者。因此，关于瑞格非尼对索拉非尼和肝功能不全患者（Child-PughB）不耐受的患者的疗效尚无定论。最常见的不良事件多为轻度，包括手足皮肤反应，疲劳和腹泻。然而，仅包括耐受索拉非尼的患者可以减少严重副作用的发生。如前所示为索拉非尼，手足皮肤反应的发展，用在一项探索性回顾性分析regorafenib改善生存相关联。与brivanib的阴性二线研究不同，分层分别用于大血管侵犯和肝外扩散，因此允许两组之间的预后变量得到很好的平衡。尽管不是分层因素，但两组之间的进展模式均等分布，这可能有助于本研究的积极结果。Regorafenib最终于2017年在欧洲和美国被批准用于“HCC”适应症。基于II期研究的有希望的结果，多因素激酶抑制剂lenvatinib在III期试验中对索拉非尼进行了测试，主要终点是OS的非劣效性（非劣效性边缘：HR的双侧95％置信区间的上限）低于1.08）。仅纳入Child-PughA期患者，排除肿瘤负荷广泛（≥50％肝脏），胆管侵犯或主要门静脉侵犯的患者。Lenvatinib的剂量基于体重（8mg<60kg和12mg≥60kg每日一次），在Lenvatinib暴露中受到II期研究中体重的影响。
　　 该研究最终达到其主要终点，HR为0.92（95％CI，0.79-1.06），lenvatinib的中位OS为13.6个月，索拉非尼为12.3个月。OS的森林图显示，与基线AFP≥200ng/mL（HR，0.78;95％CI，0.63-0.98）的患者相比，lenvatinib与索拉非尼相比最有效，而无大血管侵犯/肝外扩散的患者效果最差。西部地区。后者特别值得注意，因为大约三分之二的研究人口来自亚太地区，只有三分之一来自西方国家。使用lenvatinib时，次要终点（PFS，TTP，客观缓解率）明显改善。这一观察结果再次强调，这些替代终点只能很好地预测HCC中的OS。使用lenvatinib治疗相关治疗后出现的不良事件≥3（57％vs49％）和治疗相关的严重治疗引起的不良事件（18％vs10％）更高。动物高血压是lenvatinib最常见的不良事件，更常见于lenvatinib组（42％vs30％）。索拉非尼手足皮肤反应的频率-索拉非尼组最常见的副作用-较高（52％vs27％）。值得注意的是，由于安全性不是预定义的研究终点，因此两种药物都无法可靠地进行比较。与索拉非尼相比，角色功能，疼痛，腹泻，营养和身体形象的健康相关生活质量得分更低。综上所述，基于可管理的安全性和有前途的生存资料，lenvatinib将有可能在可预见的将来批准用于肝癌晚期，成为治疗肝癌晚期的一线设置的替代品。