肝脏是导致数百种化学反应的重要器官。其中，它涉及代谢许多毒素。这些反应由肝细胞进行，其代表约80％的肝组织细胞群。由于肝脏是主要的解毒器官，肝细胞暴露于许多毒素，这可能导致侮辱诱发几种异常，如原发性肝癌。成人原发性肝癌有两种类型：胆管癌和肝细胞癌（HCC），后者占原发性肝癌总数的85％至90％。HCC是世界上最致命的恶性肿瘤之一。它可能是由于肝硬化，乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染导致的慢性炎症，所有这些都增加了肝癌晚期风险的20倍。肝细胞具有高再生率，受多种生长因子控制。发现具有刺激肝细胞分裂能力的第一个分子是肝细胞生长因子（HGF）。HGF由称为肝细胞星状细胞的特化非实质细胞表达和释放。这些细胞将HGF释放到细胞外空间，在那里它以旁分泌的方式作用于其受体，称为c-Met，其位于肝细胞的表面上。由于其诱导c-Met二聚化的能力，HGF被表征为有效的促分裂原。这激活了规范的信号转导途径，包括效应分子如RAS-ERK和PI3K-AKT，其增加DNA合成并增加细胞周期进展。
　　 开发用于治疗HCC的第一种疗法集中于抑制HGF/c-Met轴，从而阻止肝细胞处于细胞周期的G1期。小鼠研究表明，HGF或c-Met缺失是致命的。此外，一些肿瘤过度表达这些蛋白质。靶向HGF或c-Met的疗法已使用多年。然而，接受这些治疗的患者仍然表现出高死亡率，以及对化疗，放疗，免疫疗法或激素疗法的抵抗。最近，新的研究已经阐明了在HCC中修饰的其他非经典信号传导途径。现在还知道肝细胞的命运是通过与附近的基质细胞的相互作用来确定的。正在开发针对肿瘤微环境的新疗法，包括内皮细胞，免疫细胞，成纤维细胞和细胞外基质。尽管如此，HGF/c-Met水平目前正被用于预测HCC患者的肿瘤侵袭性和预后。在这篇综述中，研究人员分析了HCC文献，以全面了解已知的分子过程和仍有待完成的重要发现。该HGF基因定位于7q21染色体。它含有20个外显子，由间充质细胞表达。肝细胞生长因子（HGF）是丝氨酸蛋白酶的肽酶S1家族的成员，尽管它缺乏肽酶活性。该蛋白质作为无活性的前肽合成，产生通过二硫键连接的α/β异二聚体。pro-HGF向HGF的蛋白水解转化可以通过肿瘤环境中存在的三种酶介导：matriptase，hepsin和HGF活化剂（HGFA）。然而，有证据表明尿激酶纤溶酶原激活物（uPA），跨膜蛋白酶，丝氨酸13（TMPRSS13）也可以激活它。尽管HGF最初被鉴定为肝细胞有丝分裂原，但现在已知它是具有多效性的细胞因子。它在增强血管生成，免疫应答，细胞运动和细胞分化中起作用。
　　 c-Met的基因位于染色体7q21-31，含有24个外显子。然而，其启动子区位于染色体1中.c-Met在上皮细胞中表达。c-Met是单通道酪氨酸激酶受体，由通过二硫键连接的α和β亚基组成。β亚基是跨膜单体，其细胞质尾部含有5个催化酪氨酸。Y1003通过将其与泛素连接酶casitasbeta-lineage淋巴瘤（c-CBL）连接而负调节c-Met。相比之下，Y1234;Y1235;Y1349和Y1356正向调节c-Met。此外，c-Met中的S985可被蛋白激酶-C磷酸化，诱导c-Met降解（泛素化和内吞作用）。c-Met活化具有多效性，因为其细胞质结构域可以与参与几种细胞信号传导途径的多种蛋白质相互作用。因此，c-Met被认为是参与细胞增殖，侵袭，运动，血管生成和细胞凋亡的癌基因。细胞水平的肝细胞癌的病理生理学是复杂的，并且很可能存在许多未知的c-Met与其他信号传导途径的相互作用。多种细胞途径在HCC中是异常的，但本综述仅关注与c-Met相关的信号传导途径。c-Met的活化可以通过经典途径进行，其涉及HGF与c-Met的结合，导致c-Met同源二聚化。它也可以通过非规范途径发生，其中c-Met与不同受体二聚化。
　　受体蛋白和c-Met的异二聚体参与c-Met信号传导途径的过度刺激和失调。这发生在缺氧期间，这可能导致c-Met过表达，酪氨酸激酶结构域突变或HGF基因扩增。然而，后一种事件很少发生在HCC。这些信号通路涉及具有SH2结构域或磷酸酪氨酸结合结构域的蛋白质，其能够与磷酸化的酪氨酸残基相互作用，其又与c-Met的细胞质结构域物理相互作用。生长因子受体结合蛋白2（Grb-2）：Grb-2与c-Met的Y1356相互作用以将HGF信号转导至细胞质。Grb-2被认为是HGF/c-Met轴中的关键蛋白，因为它连接到几种信号传导器，例如Ras，SOS和Gab1。Grb-2参与细胞运动，循环进展，血管生成等。GRB2相关结合蛋白1（Gab1）：活化的c-Met在Y1349和Y1356残基上磷酸化，其特异性地与Gab1相互作用并磷酸化。然而，Gab1也可以被Grb-2磷酸化。Gab1通过与影响细胞运动和细胞外基质侵袭的效应蛋白结合参与许多信号转导途径，如Shp2，Shc，PLCγ1，p120。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）：PI3K是一种能够磷酸化c-Met下游蛋白质的酶，从而连接癌基因和许多对细胞功能必不可少的受体。c-Met中的磷酸化Y1356可以磷酸化PI3K，通过激活粘着斑激酶（FAK）诱导细胞迁移。然而，PI3K也可以被Gab1激活，促进细胞存活。信号转导和转录激活因子3（STAT3）：HGF与c-Met结合，诱导Y1356上的磷酸化。正科研人员所示，这种磷酸化的氨基酸与STAT3相互作用并具有活性。当它被激活时，它易位到细胞核，在那里它与DNA结合并促进基因表达（与血管生成和长期反应有关）。Shc转化蛋白1（Shc）：SHC是参与酪氨酸受体的促有丝分裂信号转导的衔接蛋白。另一方面，在成纤维细胞中进行的实验表明，Shc受到VEGF的高度刺激，并且该活化与血管生成反应相关。非经典c-Met信号传导途径，当该受体过表达并与其他受体亚基二聚化时，或通过与HGF以外的配体结合，通过非经典途径发生c-Met活化。非经典途径通常与c-Met的基因扩增相关联，并且是在抗癌症治疗，肿瘤进展和转移，如图体内使用小鼠的实验。据报道，当与下列蛋白质相互作用时，c-Met二聚化在没有配体结合的情况下发生：上皮生长因子受体（EGFR）：在A431细胞中发现EGFR和c-Met之间的物理相互作用。在HCC中，发生这两种受体之间的反式激活，诱导共同的下游信号传导因子PI3K和Ras。人表皮生长因子受体（HER）：c-Met和HER之间的二聚化增加了PI3K/AKT信号传导的激活,这与EGFR抑制剂的抗性以及癌症进展相关。整α6β4：研究人员中确定整合素α6β4物理上与c-Met的肿瘤细胞的膜表面上相互作用。这种蛋白质是癌症侵袭所必需的，因为β4的胞质结构域诱导c-Met活化。在这种情况下，信号转导由Shc和PI3K完成。β-连环蛋白（β-CAT）：磷酸化的β-CAT可与c-Met结合，激活其下游信号传导。在β-CAT活性物FAK中磷酸化Y654，诱导细胞周期蛋白D1（CKD1）表达。同时，β-连环蛋白易位至细胞核，促进c-myc基因表达。透明质酸受体（CD44）：CD44v3剪接变体是对肝素结构域具有高亲和力的CD44同种型。v3可以被具有肝素结构域的不同生长因子激活，例如成纤维细胞生长因子（FGF）和HGF。CD44可作为HGF的浓缩剂,将其呈递给c-Met,从而导致下游信号转导。另一方面，有人报道CD44v6剪接变体是c-Met激活所必需的。认为v6中的三个特定氨基酸残基（人中的RWH）是完全c-Met活化所必需的。ICAM-1：该蛋白可以替代CD44v6在c-Met活化中的作用，如来自Cd44缺失小鼠的肝细胞所示。PlexinB1：与c-Met具有高度相似性的受体，其也在与c-Met相同的组织中表达。在细胞中外源c-Met的突变和表达后，研究人员表明，当它被semaphorin4D激活时，plexinB1与c-Met相连。在响应于信号素4D而生长的侵袭性癌细胞中报道了这种相互作用。血管内皮生长因子A（VEGF-A）：HGF可以通过称为Sp1的关键转录因子的磷酸化来诱导VEGF表达。HGF的这种特征增加了Bcl-2的表达，其作为抗细胞凋亡蛋白起作用。胰岛素受体（INSR）酪氨酸激酶：该受体具有细胞外α-链和跨膜β-链。与c-Met相比,该蛋白质具有非常相似的结构。此外，据报道胰岛素和HGF可以在其Y1146和Y1150或Y1151残基中磷酸化INSR。在HCC细胞中，Y1322也被磷酸化，从而激活PI3K。已显示HGF刺激的肝细胞形成INSR-c-Met复合物。有证据表明c-Met还可以在Y895上磷酸化胰岛素受体底物（IRS）。同样，INSR使Y612上的IRS磷酸化。总之，c-Met和IRS均通过PI3K-AKT增加下游信号传导，促进细胞生长，细胞存活和细胞运动。Fas：这种蛋白质是表面死亡受体之一，在结合其配体（FasL）时会触发凋亡信号。研究人员表明Fas和c-Met在HepG2细胞中使用免疫共沉淀实验相互结合。这些作者提出c-Met通过两种不同的途径促进细胞存活。（1）当微环境中存在低水平的FasL时，Fas与c-Met结合，避免触发其细胞内信号传导途径。（2）然而，在高水平的HGF存在下，c-Met释放Fas激活死亡受体介导的细胞凋亡。然而，c-Met/Fas信号传导途径比例如此之高以至于细胞通过PI3K/AKT/Bad轴激活抗细胞凋亡信号以防止Fas介导的细胞凋亡。粘蛋白1（MUC1）：在从正常肝脏转化为HCC期间MUC1表达增加肝癌晚期，如研究人员所述。在HCC细胞中MUC1沉默导致β-连环蛋白激活和c-Myc表达。在这种情况下,微环境中高水平的HGF增加细胞运动性和侵袭性。然而，也存在相互矛盾的研究。例如，有人报道MUC1通过物理相互作用诱导的c-Met活化降低了MMP-1转录和细胞运动。Neuropilin-1和-2（Nrp-1，-2）：Neuropilins是跨膜糖蛋白家族，参与多个过程，包括轴突导向，血管生成，肿瘤发生和免疫应答。Nrp-1可以结合VEGF-A165，VEGF-B，VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF）。另一方面，Nrp-2可以结合III类信号素和VEGF蛋白（VEGF-A165，VEGF-A145和VEGF-C）。Nrp-2结合VEGF蛋白，增加VEGFR-2磷酸化阈值，促进迁移和发芽细胞。Nrp-2和VEGFR2可彼此结合，增强由HGF/c-Met轴引发的信号传导。此外，Nrp-1和Nrp-2与其他受体酪氨酸激酶相互作用，如VEGFRs。Neuropilins具有短的细胞质结构域作为催化结构域。该证据表明细胞内结构域可能存在参与激酶信号转导的结合位点。粘着斑激酶（FAK）：在MEF和HEK293细胞中进行的研究表明，FAK与c-Met直接相互作用。FAK是参与几种细胞信号传导途径的非受体酪氨酸激酶。值得注意的是，它的特征在于其在粘着斑的形成和解体以及细胞突起中的作用。然而，FAK也密切参与细胞增殖的调节，因为它能够磷酸化PI3K和ERK。在FAK敲除小鼠中的实验揭示了由于PI3K和ERK信号传导途径减少而抑制的肝癌晚期发生。
　　总的来说，这些途径负责促进HCC的发生和发展）。通过从基质细胞释放HGF并随后与诱导c-Met二聚化的c-Met受体结合来激活典型途径。活化的c-Met结合Gab-1，Grb-2，Shc和STAT3。这些蛋白质参与调节细胞增殖，迁移，分化或侵袭的信号转导，这取决于活化的下游蛋白质。该方案代表经典途径中描述的蛋白质，但不是所有参与执行其细胞活性的蛋白质。当c-Met单体与另一种受体的单体结合时，或当c-Met同二聚体在其细胞质结构域上结合FAK或β-连环蛋白时,非经典途径被激活。箭头表示执行不同细胞活动的不同蛋白质。HGF：肝细胞生长因子。HCC中HGF的表达降低，但在周围组织中HGF的表达增加。另一方面，c-Met在HCC中的表达水平高于周围组织。这些观察结果表明，c-Met的过度表达以及其他致癌基因是HCC侵袭性的原因。