NEDD8在调节细胞生长，活力和发育等过程中起着至关重要作用，因此，neddylation偶联途径的改变与多种人类疾病有关，包括不同类型的癌症，阿尔茨海默病和肺纤维化等。关于肝癌晚期，neddylation缀合被证明是既在疾病的早期阶段，例如疾病（的纤维化阶段的进展期间异常在HCC）以及。此外，在肝内胆管癌进展过程中，neddylation也异常，这是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤。HCC中的异常neddylation缀合与先前的证据一致，表明已发表的微阵列的NEDD8和NAE1mRNA表达在一大群HCC患者中得到增强。此外，已检测到全球neddylation水平，NAE1蛋白表达与人肝脏肿瘤中HCC最差预后之间的显着相关性。更重要的是，与Pevonedistat治疗显示出抑制肝癌晚期的预肿瘤细胞的生长在体外，并在人肝癌细胞的异种移植物异位小鼠模型，以及在该自发地产生遗传修饰的小鼠模型HCC。重要的是，研究人员和其他人已经观察到，Pevonedistat给药在体内耐受良好和显示的显著的抗肿瘤效果。在过去的几年中，Pevonedistat诱导的肿瘤消退和相关蛋白靶标在HCC中的作用机制一直是研究小组和其他人的兴趣所在。使直到最近neddylation修改已经主要特征在于它的主要目标的上下文中，滞-RING连接酶的泛素E3连接酶家族（CRL）的，现今，这是众所周知的是NEDD8缀合物到广泛除了cullins之外的蛋白质，近年来有几个关于非cullinneddylation目标的报告。已经确定了neddylation的其他目标，包括：转录因子和共调节因子（例如，E2F1，NFκB和p53肿瘤抑制因子及其同源物TAp53），信号传导受体，例如EGFR（表皮生长因子受体）和TβRII（转化）生长因子βII型受体），蛋白质合成和凋亡机制的组成部分，E-3连接酶和组蛋白等。近年来，已经探索了CRL和其他已鉴定的NEDD8靶标在HCC中的推定作用。于NEDD8最好建立的作用是CRL的泛素E3连接酶家族（活化），其包括最大已知类泛素连接酶的。这些酶需要NEDD8缀合到cullin亚基上才具有活性，而CSN和NEDP1的deneddylation对CRL具有相反的作用，从而使其遍在蛋白化活性失活。因此，cullinneddylation和deneddylation对于维持遍在蛋白化途径和各自的蛋白酶体降解和细胞蛋白质稳态是重要的。
　　 Cullins是疏水蛋白家族，为泛素连接酶（E3）提供支架。在人类中，该家族由七个cullins（CUL1,2,3,4A，4B，5和7）组成，而PARC（CUL9）和APC2（后期促进复合物APC的组分）含有cullin-同源结构域。不同类型的Cullins在HCC中起着重要作用。例如，CUL7在HCC肿瘤组织中显示高表达，特别是在转移性HCC肿瘤组织中，并且在CUL7和不良预后之间发现正相关。肝癌细胞中CUL7的沉默可以显着降低迁移，侵袭和转移能力。此外，检测上皮-间质转化（EMT）标志物表达显示CUL7促进癌细胞的EMT。同样地，据报道，CUL4A/B基因显示扩增以及通过免疫组织化学在人原发性HCC中检测到的增加的CUL4A/B表达。统计分析揭示了CUL4A/B表达与肿瘤分化程度和患者存活之间的负相关，但与肝细胞增殖以及淋巴和静脉侵袭呈正相关。一致地，CUL4A/B击倒抑制建立HCC细胞的增殖和改善的HCC细胞系的活力与（EMT相关分子的表达改变）。最后，与配对的相邻非肿瘤组织相比，HCC组织中CUL1表达明显增加，更重要的是，CUL1染色显着与肿瘤大小，组织学分级和肿瘤/淋巴结/转移（TNM）阶段以及整体较差的5年相关。和HCC患者的疾病特异性存活率。的CRL是控制快速增长的具有不同功能，包括细胞周期进展，DNA重新复制，氧化反应和对缺氧的反应。在肝癌晚期中，众所周知的肿瘤抑制因子RhoB被确定为neddylation-CRLs途径的新靶点。具体而言，需要NEDD8偶联激活的CUL2-RBX1E3连接酶与RhoB相互作用，促进其泛素化和降解）。通过阻断cullinsneddylation，小的药理学neddylation抑制剂Pevonedistat使CRL失活并导致CRL底物的积累，其引发细胞周期停滞，衰老或凋亡，从而在体外和体内抑制癌细胞的生长。