哺乳动物细胞的增殖的信号传导途径是由接合基因转录和蛋白调控[精确程序外因素调制。接触抑制，生长因子的受控可用性和其他生理反馈系统确保了增殖信号传导途径的严格调节。过度的细胞增殖是大多数类型癌症的关键特征。一般而言，生长因子和细胞因子信号通路基本上诱导肿瘤进展的所有主要步骤，包括克隆扩增，侵袭，血管生成和转移形成。肿瘤抑制因子，如细胞肿瘤抗原p53和视网膜母细胞瘤相关蛋白（pRb），调节细胞增殖，它们的扰动促进细胞周期机制的持续激活。尽管HCC增殖指数通常较低，这也是大多数细胞抑制剂被认为效率低下的原因之一，但在早产状态下HCC风险与增殖信号之间存在明显的相关性。
　　 表皮生长因子（EGF），成纤维细胞生长因子（FGF），肝细胞生长因子（HGF）和胰岛素生长因子（IGF）等生长因子通过与其特异性受体酪氨酸激酶受体结合而触发下游信号转导。随后表皮生长因子受体的事件（EGFR）的级联是最广泛研究的信号转导途径之一。ErbB-1和EGFR家族的另外三个同源成员（ErbB-2，ErbB-3，ErbB-4）在正常生理条件下调节细胞增殖，分化和迁移。EGFR本身是在上皮发展的关键，和家庭中的其他成员具有在心脏，乳腺，和神经系统的发育和病症[至关重要的作用。EGFR信号传导途径中起着中心作用，可以在胚胎发育和干细胞在皮肤，肝和肠。此外，EGFR信号传导途径是在聚光灯作为肝癌晚期风险和进展。
　　 病毒已经开发出复杂的策略来操纵EGFR功能（即，扰乱EGFR表达，活动或回收）。EGFR为HCV进入肝细胞通过调节辅助受体复合物[的组件的宿主因子，病毒内化，和膜融合。此外，EGFR信号通路通过抑制负反馈调节因子（即细胞因子信号转导抑制因子3，SOCS3）维持信号转导和转录激活因子3（STAT3）的磷酸化，从而缓和干扰素-α（IFN-α）的抗病毒活性。）。显然，HCV对维持EGFR信号传导具有重要意义。事实上，HCV不仅要求EGFR信号传导还积极诱导HCV结合和感染期间这个途径的活化，并通过经由NS5A扰动EGFR降解，在它的异位表达〔如报道延长EGFR信号。这导致感染患者的HCC风险增加，因为持续性EGF信号传导是肝脏疾病的关键驱动因素。
　　增殖信号似乎利于HCV以避免应力诱导的生长停滞和细胞凋亡，这两者将反对病毒复制和存活。肿瘤抑制因子pRb和p53通过其对细胞周期检查点和细胞凋亡程序的作用来调节细胞生长控制。因此，一个PRB，P107，P130和蛋白质与各种蛋白质，包括对细胞DNA复制所需的E2F家族的转录因子。pRb和E2F之间的下游相互作用通过募集组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和其他染色质重塑因子引起基因表达的抑制。pRb组成性地抑制E2F的转录活性，而在通过细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）磷酸化后其失活。G1期的CDK磷酸化的pRb蛋白家族，其导致用于进入S期（即，所需要的基因的激活细胞周期蛋白E）。相反，p53通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKIs）阻断细胞增殖以应对压力和DNA损伤，从而维持细胞的遗传完整性。因此，p53在细胞核中积聚，在那里它作为编码p21的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1（CDKN1A）的转录因子。因此，p53功能或信号传导的失调与许多肝癌晚期相关并不奇怪。例如，pRb是由腺病毒和HPV编码的病毒癌蛋白的靶标。此外，HCV已经发展战略，以抑制Rb蛋白。在HCV感染，NS5B蛋白质保留的pRb在肝细胞的细胞质中，通过E6相关蛋白（E6AP）招募和多泛素化。HCV核心蛋白的分离表达损害永生化大鼠胚胎成纤维细胞中的pRb表达，从而促进E2F-1活性，从而影响细胞增殖和凋亡。的频率和的地理分布TP53（p53基因）的突变可能取决于病原学和宿主易感因素。HCV和其他病毒具有调节或抑制p53信号传导的复杂策略。HCV核心蛋白，NS5A和NS3与p53结合并抑制其功能而不引发其降解。HCV核心蛋白，然而，似乎作为二者的活化剂和p53途径。这种核心蛋白的双重作用可能反映了对p53信号的剂量依赖性影响，这取决于所用的感染模型。体外数据表明NS3蛋白对p53的效果依赖于HCV基因型。与pRb一样，病毒诱导的p53功能的扰动涉及在细胞质中的强制保留，这阻止了p53的DNA结合。HCVNS5A在细胞质核周区域与p53共定位并充分降低核p53浓度以抑制细胞凋亡。此外，NS5A表达通过结合hTAFII32强制p53抑制，hTAFII32是一种重要的p53辅激活因子。以更间接的方式，HCV蛋白扰乱p53转录活性的必需辅因子的功能。核心相互作用与DEAD盒解旋酶3的X链接（DDX3X），如在分离的核-表达上下文。DDX3X是p53的靶标并调节CDKN1A启动子活性。此外,NS5B结合并relocalizesp53的共活化剂DEAD盒解旋酶5（DDX5）到细胞质。然而，必须谨慎解释HCV感染期间p53信号传导的发现，因为许多用于研究HCV的永生化细胞系存在p53信号传导缺陷。例如，由于其对HCV的高度放射性而常用的Huh7衍生细胞系在细胞核中积累功能受损的p53突变体。