HCC发展的标志是肝细胞的去分化，伴随着细胞内通讯和营养供应的重要变化。对癌症中干细胞样细胞的鉴定和理解有助于当前对肿瘤形成的理解。即使CSC的共享正常的组织干细胞（例如，无限增殖和分化的能力）的几个关键特征，它们是潜在的能够再现许多疗法[后与癌症相关的起始，转移和复发的元素。对于HCC，一种罕见的CSC群体，称为肝癌干细胞（LCSCs），在肿瘤组织中含量丰富，支持自我更新的恶性转化和对化疗的抗性。已经鉴定了几种对信号传导电路有影响的LCSC标记，其中一些已被提议作为肝癌晚期治疗的治疗靶标。
　　 在HCV感染，所述病毒易患细胞向由多条信号通路[的失调收购CSC特性。许多特征CSC标记物（即，CD133，CD90，CD44，和EpCAM）也是信号传导途径，包括MAPK途径的调节剂，TGF-β介导EMT，Wnt信号传导，这是必需的，以保持CSC性质。其他CSC标记，如双皮质激素1（DCLK1），影响微管细丝，α和β微管蛋白异二聚体的极化聚合物，对细胞运输，细胞分裂和分化至关重要。DCLK1在HCV相关HCC患者的肝脏中过表达，而在正常肝细胞中其水平非常低或不存在。有趣的是，HCV复制，炎症和肝硬化有助于DCLK1在肝细胞的核周区域积聚，在那里它与NS5A和微管细丝共定位。这表明，HCV诱发DCLK1活性促进微管聚合长丝和稳定。CSC状态的维持主要由胚胎分化程序的重新激活驱动。在这些中，尤其是Wnt信号，陷波，和Hedgehog信号通路可能起到HCV诱导的致癌作用角色。Wnt通路是胚胎发育和组织稳态的重要组成部分。当Wnt配体与Frizzled（FZD）受体结合时，该途径的激活开始，FZD受体是含有富含胞外半胱氨酸的配体结合结构域的七个跨膜蛋白。当FZD受体被激活时，它抑制β-连环蛋白的降解。这导致β-连环蛋白的积累和易位至细胞核，在那里它激活细胞增殖的调节器，如WISP-1，C-MYC，和CCND1。缺乏FZD刺激导致由Axin，腺瘤性结肠息肉蛋白（APC）和两种丝氨酸/苏氨酸激酶（GSK3β和CK1）组成的复合物降解胞质β-连环蛋白。此外，β连环蛋白potentiatesΔN-P73，P53的阻遏物和Tap73蛋白，抗细胞凋亡赋予化学抗性和礼仪至HCC细胞的表达。Wnt信号传导的成分经常在肝癌晚期中发生突变，这主要导致β-连环蛋白稳定化。HCV感染通过其结构和非结构病毒蛋白以多种方式操纵Wnt信号传导。已报道NS5A的分离表达通过其与PI3K的相互作用和随后的Akt活化而直接促进Wnt信号传导。这诱导了糖原合酶激酶3β（GSK3β）的磷酸化和抑制，这是β-连环蛋白降解复合物的关键组分。此外，HCV核心蛋白的异位表达通过迫使Wnt-1及其下游靶基因WISP2的表达诱导细胞增殖，其诱导Wnt信号传导。Notch信号抑制细胞分化，并且它参与维持的CSC。Notch配体和受体都是EGF同源跨膜蛋白，介导细胞间通讯，细胞增殖，分化和凋亡。它对细胞的影响是由细胞微环境及其与不同信号通路的串扰决定的。为了被激活，Notch受体在与暴露于相邻细胞表面的细胞结合配体相互作用时经历一系列蛋白水解切割。随后，这导致Notch细胞内结构域（NICD）的释放及其向细胞核的易位。核NICD与许多辅因子和阻遏物结合，微调其转录活性。该复合物协调调节细胞分化的Notch靶基因的转录，如分裂的毛状增强子（HES1），HES相关蛋白（HEY），Notch调节的锚蛋白重复蛋白（NRARP），细胞周期蛋白D1（CCND1），C-MYC和受体酪氨酸蛋白激酶的ErbB-2（ERBB-2）。此外，Notch通过促进NF-κB和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的激活来影响炎症和代谢。HCV感染干扰Notch信号传导，从而有助于肝癌晚期发生。在分离的表达条件下，NS3蛋白与Snf2相关的CBP激活蛋白（SRCAP）结合并协同增强Hes-1启动子活性。这导致Notch诱导的HES1表达增加，细胞分化的转录抑制因子，表明HCV促进感染的肝细胞的去分化CSC样状态。
　　 Hedgehog途径（Hh）参与几种形态发生关键功能的调节，如增殖，存活，迁移和分化。Hedgehog配体在形态发生和胚胎发生过程中以及在成年期维持干细胞稳态中是必需的。重要的是，Hh通路起着成人肝脏修复和再生和在几种类型的肝癌，如胆囊癌，胆管癌，肝母细胞瘤，和HCC。大概，生产了Hh配体是由肝损伤标记物（即，血小板衍生的生长因子（PDGF），TGF-β，和EGF）。在患有病毒性肝炎的患者中，发现Hh途径被诱导，这可能反映了慢性感染期间的组织损伤和肝再生。有趣的是，细胞对HCV复制的允许性似乎与Hh途径活性正相关，表明肝再生和促纤维化环境可能促进HCV感染。这是通过由HCV感染活化的肝再生的附加关键调节，包括EGFR的信令。此外，Hh活性的存在促进EMT与TGF-β和Wnt信号传导的串扰，这再一次强调了EMT诱导HCV的相关性及其对HCV相关肝脏发病机制和HCC发展的影响。
　　 血管生成是负责从现有血管树[形成新血管的复合生长因子依赖性过程]。通过促血管生成因子和抗血管生成因子之间的平衡来维持生理性血管生成。在病理条件下，血管网的新生长是相关的，因为癌细胞的增殖和转移依赖于令人满意的氧气和营养物质来源以及从器官和组织中去除废物。几个血管生成生长因子是升高的HCC患者中，即血管内皮生长因子A（VEGF-A），血管生成素-2和PDGF。HCV感染导致肝血管生成的发展，这显着促进HCC进展和侵袭。这种促血管生成状态在病毒清除后的患者肝脏中发生逆转。血管内皮生长因子（VEGF）是正常组织和肿瘤组织中血管生成的关键调节因子。其表达和功能的细胞因子和其他因素，如缺氧诱导因子1α（HIF-1α）。HCV感染导致HIF-1α的稳定化，通过氧化应激和缺氧诱导介导。此外，PI3-K/Akt，Erk1/2，NF-κB和STAT3的激活是缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）稳定所必需的，其导致VEGF的刺激。HCV核心蛋白通过涉及多种途径串扰的机制触发肝血管生成，这反映在肝血管生成的标志物表达改变上，包括TGF-β2，VEGF和CD34表达。
　　 炎症是对几种令人痛苦的刺激（包括感染）的重要生理反应。炎症也与组织再生和癌症的机制紧密相关。在慢性炎症，NF-κB和STAT3是肝脏炎症的中央调节并且经常与癌症。作为免疫系统的一部分，NF-κB有助于消除转化细胞。为了支持这一点，急性炎症反应期间NF-κB活化与细胞毒性免疫细胞反应高度相关。NF-κB的激活由IκB激酶（IKK）复合物诱导，其介导IκB的磷酸化和蛋白酶体降解。这允许NF-κB二聚体易位到细胞核中，在那里它们诱导炎症和抗细胞凋亡反应。NF-κB是在许多类型的癌症中组成型活性，促进肿瘤发生过程。这表明NF-κB作为肿瘤抑制因子和肿瘤启动子的双重作用，取决于组织炎症的持续时间和强度。NF-κB是转录因子，是炎症和细胞存活的中心调节因子。在静止细胞中，NF-κB无活性，与NF-κB抑制剂（IκB）紧密结合阻断。NF-κB进一步受翻译后修饰（例如磷酸化）调节，这对其激活和与其他信号通路的串扰很重要。此外，NF-κB活性受动态蛋白质-蛋白质相互作用的影响，形成反馈环和互连的紧密网络。此外，STAT3具有肿瘤抑制因子和致癌基因的双重作用。这不仅是在急性炎症举足轻重的转录因子，但它也是肝脏再生[的一个关键要素通过调节细胞增殖，存活，血管发生，和趋。STAT3由多种不同的配体诱导，包括白细胞介素6（IL-6），心肌营养素-1（CT-1），白血病抑制因子（LIF），EGF，制瘤素M（OSM），IFN-α和IFN-β。这些配体与它们的受体的接合导致了STAT3磷酸化[Janus激酶（JAK1，2和3）和酪氨酸激酶2（TYK2）的后续招募。一旦被磷酸化，STAT3与STAT1或STAT5形成同源或异源二聚体，其易位至细胞核并结合特定的DNA序列。毫无疑问，STAT3磷酸化是其转录活性所必需的。然而，未磷酸化的STAT3还呈现生物学功能，如细胞周期进程的基因。NF-κB和STAT3信号传导密切相关。NF-κB介导的炎症诱导肝脏IL-6产生和STAT3信号传导。癌细胞中活化的STAT3与细胞核中的NF-κB复合蛋白RelA/p65和组蛋白乙酰转移酶p300结合。因此，p300可逆地乙酰化RelA/p65二聚体，导致其核保留。同时，NF-κB还可以损害氧化应激，这是STAT3的激活剂。然而，在大多数HCC肿瘤中，STAT3活性与NF-κB活化不一致。
　　炎症相关癌症最重要的例子之一是HCC继续慢性HCV感染。与HBV感染相比，病毒基因组整合占大多数HCC，HCV诱导的HCC与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），慢性炎症，纤维化和肝硬化的肝病进展相关。因此，这表明HCV诱导的信号在观察到其他病因的类似疾病模式后促进肝纤维化和疾病进展。实际上，HCV引起肝脏炎症并诱导宿主信号转导的复杂改变。这些包括细胞因子，代谢和氧化应激途径的失调。HCV编码的蛋白质还在启动和维持这种慢性炎症状态中起重要作用。例如，NS5A上调环氧合酶-2（COX-2）的表达，其通过前列腺素的合成促进慢性炎症。因此，HCV操纵炎症反应的调节信号传导并不奇怪，包括NF-κB和STAT3，从而增加了HCC发展的风险。HCV诱导由NF-κB活性升高介导的慢性肝脏炎症。然而，问题在于这是否仅仅是针对HCV感染的细胞防御的结果，或者该病毒是否有兴趣维持炎症状态以获得其自身益处。几个证据表明HCV确实从调整炎症反应结果中获益。例如，HCV感染通过抑制NF-κB活化来增强肿瘤坏死因子α（TNF-α）诱导的细胞死亡，其涉及依赖于核心，NS4B和NS5B的机制。同时，HCV通过激活IKKα来利用部分NF-κB信号传导，IKKα不依赖于NF-κB，诱导脂肪生成基因的表达，这有助于核心相关的脂滴形成。对于STAT3也是如此，STAT3是炎症的介质和干扰素对病毒感染的反应的一部分。在患者肝脏和细胞培养中，HCV感染后STAT3转录活性升高，并且与HCC预后不良有关。STAT3由HCV诱导的氧化应激通过核心，NS2和NS3蛋白和肝细胞中先天的抗病毒免疫反应激活。另外，HCV的存在不仅影响感染的肝细胞，而且同样影响肝脏微环境。携带miR-19a的HCV感染细胞分泌的外泌体在肝星状细胞中诱导STAT3活化，并有利于纤维化基因表达。HCV感染背景下STAT3活化也与髓样抑制细胞（MDSCs）的存在有关，MDSCs是一种有利于Treg淋巴细胞扩增的细胞类型，并且与HCC患者肿瘤负荷增加有关。然后出现的问题是，升高的STAT3信号传导仅仅是感染的结果还是它对病毒有益。有趣的是,HCV核心蛋白也直接结合并激活STAT3功能,这促进细胞转化，表明STAT3对HCV的重要作用。事实上，HCV对维持持续的STAT3信号传导至关重要，因为STAT3是HCV感染的辅助因子，可以缓解干扰素反应的抗病毒作用。