HCC通常是肝脏中慢性疾病过程的结果,并且几乎不会在没有肝脏疾病的情况下自发发生。此外,肝癌的80-90％发生在先进纤维化或肝硬化的肝脏，其转换为围绕一个在三个例代偿性肝硬化在他们的一生发展HCC。因此，肝硬化的存在代表了HCC发展的最重要的统一风险因素。然而，还涉及其他因素，每种类型的潜在肝脏疾病都会导致肝硬化发生HCC的特定风险;患有HCC的对疾病，如自身免疫性肝炎或ALD相对低风险相比的疾病，如慢性乙型和丙型肝炎或血色素沉着意味着相对高的风险。为了剖析肠道屏障失效和肠道微生物群改变对HCC发展的贡献，了解它们如何影响肝硬化肝脏内HCC的发展，以及这些因素如何促使肝脏疾病进展为晚期疾病阶段（其具有统计学上显着的HCC发展风险）。在本文中，研究人员将总结肠道微生物群促进肝病进展的疾病特异性机制。
　　 ALD。ALD约占所有肝硬化病例的一半，并且是HBV，HCV和NASH诱导的肝病的辅助因子。虽然ALD可能比其他类型的CLD具有更低的引起HCC的相对风险，但是酒精性肝硬化患者的绝对数量意味着由ALD引起的HCC的绝对数量很高。此外，亚组患者，如肝硬化患者，男性，患者>55岁，抗乙肝核心蛋白抗体阳性（抗-HBc）以及累积酒精含量高的患者，可能具有极高的风险HCC发展（某些患者在10年内>40％）。
　　 在过去的二十年中，肠道微生物群对ALD早期阶段的关键贡献已经确立。即使是单次酒精暴饮也足以增加细菌移位，这可以通过大鼠门静脉血液中LPS从检测不到的水平增加到30-80pg/ml（乙醇给药后）来证明。同样，慢性酒精滥用患者的血清LPS水平升高。乙醇及其代谢产物乙醛破坏紧密连接的能力导致ALD高水平的细菌移位。此外，接受胃内酒精喂养的小鼠显示肠道微生物群的扰动，减少长链脂肪酸的合成。一些功能性研究表明肠道-菌群-TLR4轴的关键贡献ALD：小鼠全TLR4缺陷以及肠道灭菌用不可吸收的抗生素大鼠降低肝脂肪变性，氧化应激和炎症。由于难以模拟啮齿动物中ALD的晚期阶段，肠-微生物群-TLR4轴在肝癌晚期（例如肝硬化和HCC的发展）中的功能贡献尚不清楚。在一项研究中，具有全球TLR4缺陷的乙醇喂养的转基因小鼠（其另外表达NS5AHCV蛋白）被保护免于HCC发展，表明TLR4信号传导与HCV协同促进HCC。这一发现非常符合公认的临床观察结果，即酒精滥用是促进慢性HCV感染患者晚期肝癌发展和HCC的重要辅助因子，并提示LPS-TLR4轴在酒精和HCV之间的协同作用中的潜在作用。
　　 NAFLD。虽然大约20年前被认为是一种疾病，但NAFLD是全球最普遍的肝病，并且预计将成为CLD和HCC发展的主要贡献者。与其他CLD相比，NAFLD具有较低的相对个体HCC发展风险，但由于其高患病率，在人群中对HCC发展做出了巨大贡献。对无菌和无菌小鼠的研究揭示了肠道微生物群对代谢和能量收获的关键贡献。因此，尽管食物摄入量增加，但无菌小鼠体重下降。宏基因组学和微生物移植的研究表明，从个体肠道微生物谁是肥胖是在能源开采更有效，从而有助于肥胖。因此，抗生素治疗可改善小鼠高脂肪饮食（HFD）诱导的NAFLD。此外，NAFLD患者表现为生态失调;然而，细菌丰度模式没有研究之间是一致的，与拟杆菌的水平在一些研究增加，并在其他研究中下降，并与健康人相当大的重叠。有趣的是，来自喂食HFD的小鼠的益生菌微生物群代谢并将膳食胆碱转化为甲胺，导致血浆磷脂酰胆碱循环水平低。这些低水平的磷脂酰胆碱损害VLDL的分泌，从而减少肝脏脂质输出并促成脂肪肝。因此，胆碱代谢的改变可能将生态失调与NAFLD的发展联系起来。
　　肠道微生物群对NASH（NAFLD的进行形式）的贡献并没有像早期疾病阶段的作用那样有据可查。HFD增加小鼠肠道通透性，全身LPS水平增加2至3倍。同样，NAFLD患者的肠道通透性（通过51Cr-乙二胺四乙酸盐的尿排泄测量）增加。在给予ApoE缺陷小鼠的高脂肪和高胆固醇饮食诱导的NASH模型中，TLR4缺乏减少了肝脏炎症和损伤。在蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食模型中，微生物群在NASH恶化中起关键作用，实验证明，实验证明，Cohousing传播了NASH风险，而抗生素降低了NASH风险。相反，健康小鼠的粪便微生物群移植减弱了HFD治疗小鼠的脂肪性肝炎。肠道微生物群在促进HCC发展的小鼠模型中具有重要作用，其中HCC由致癌物质7,12-二甲基苯（a）蒽（DMBA）和随后的HFD。然而，该模型不包含NASH的关键特征，例如肝纤维化和胰岛素抵抗。因此，需要进一步的研究来确定生态失调在纳入肥胖和胰岛素抵抗的小鼠模型中NASH和HCC进展中的功能作用。
　　慢性病毒性肝炎。与ALD和NAFLD相反,关于肠道微生物群在慢性病毒性肝炎中的作用的信息很少。目前的数据表明，终末期病毒性肝炎和肝硬化患者的生长障碍和肠肝轴的改变与其他原因引起的肝硬化患者的改变相似。然而，尚不清楚肠道微生物群是否有助于慢性病毒性肝炎的病理生理学及其进展到更晚期的阶段。2015年发表的一项研究表明，肠道微生物群控制着成年小鼠的免疫反应和对HBV的耐受性，6周的抗生素治疗阻止了HBV的清除。对HBV的反应受损是由特定细菌介导还是广泛抑制细菌微生物群的结果仍然是一个重要的未解答的问题。值得注意的是，患者的HBV滴度与疾病进展和HCC发展的风险呈正相关。因此，肠道微生物群可能控制影响疾病进展和HCC发展的抗病毒反应。