放射性栓塞或选择性内部放射治疗（SIRT）最近已成为中期HCC的治疗选择。与TACE不同，SIRT向肿瘤或肝脏组织提供局部放射而不会引起局部缺血。放射性钇负载玻璃或树脂微球的β辐射通过饲喂它的动脉应用于肿瘤，从而治疗肿瘤结节，无论其数量，大小或位置如何。该方法耐受性良好，存活率与TACE相似。此外，它是安全和有效的患者的肝癌晚期，包括患者的门静脉血栓形成和肿瘤负荷大。在一项比较放射性栓塞与TACE的研究中，放射性栓塞与较少的副作用，较好的反应率和较长的进展时间相关（13.3mo对8.4mo），中位生存时间没有差异（20.5movs17.5mo）。另一项研究报告了类似的安全性和反应率。然而，与放射性栓塞相关的成本可能限制该技术的适用性。
　　 立体定向放射治疗（SRT）允许在单次（放射手术）或数量有限的（低次分割）期间递送高剂量的放射，同时保留周围结构和健康组织。研究人员于1995年首次引入了用于肝脏肿瘤的SRT，治疗剂量范围为15至45Gy，一至五个部分。在使用14至26Gy单剂量的I/II期研究中，所有患者的治疗耐受性良好，无副作用，6周时肿瘤控制率为98％。HCC是最具化学耐药性的肿瘤之一，直到2007年，对于肝癌晚期患者，没有推荐全身化疗。使用细胞毒性药物进行全身化疗，如阿霉素，吉西他滨，顺铂，5-氟尿嘧啶或联合用于姑息治疗的方案，与低反应率（<10％）相关，生存率仅有微小改善。此外，这些药物在患有潜在肝硬化。
　　 干扰素（IFN）治疗，抗雄激素或他莫昔芬用于治疗晚期HCC显示矛盾的结果，没有明显的好处。对包括898名患者在内的7项随机对照试验进行的荟萃分析评估了他莫昔芬与保守治疗，既没有抗肿瘤作用，也没有对他莫昔芬的生存获益。随后的随机对照试验大报告中的生存。肝癌晚期发生与表观遗传和遗传改变有关，最终导致肝细胞不受控制的生长。信号转导途径，癌基因和生长因子及其受体被认为是全身靶向治疗的新潜在治疗靶点，限制了广泛的全身毒性。目前有几种靶向药物正在临床开发中。索拉非尼是一种口服多克隆酶抑制剂，具有抗增殖和抗血管生成活性。索拉非尼介导抗凋亡蛋白的下调，导致HCC细胞对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的细胞毒性增强。两项III期随机安慰剂对照试验，SHARP多中心试验和亚太试验，报告接受索拉非尼治疗的患者总体生存率提高，结果更好，索拉非尼通常耐受轻度毒性。索拉非尼最常见的3级不良反应是手足皮肤反应（8％）和腹泻（8％）。索拉非尼组和安慰剂组的严重不良事件总发生率相当（分别为52％和54％）。
　　 基于这些发现，索拉非尼被批准用于治疗晚期HCC，包括无法切除的Child-PughA或BHCC患者，其表现为0-2和血管侵犯或远处转移，以及对TACE不耐受的患者或在其中的程序在技术上是困难。然而，这一期HCC患者的预后仍然较差，中位总生存率为6.5-10.7mo。此外，研究人员最近得出结论，与中期和晚期HCC的最佳支持治疗相比，全剂量的索拉非尼并不是一种具有成本效益的治疗方法。索拉非尼目前正在作为切除后的佐剂进行测试，对早期HCC进行局部消融，结合中间期化疗栓塞，与厄洛替尼或系统性多柔比星联合用于晚期。此外，索拉非尼作为Child-PughB患者生存率较低的一线治疗有效。在一项大型回顾性研究中，索拉非尼的中位生存期为5.5个月，而Child-PughA患者为11.3个月。预期的GIDEON试验证实，Child-PughB级患者的中位总生存期较短（5.2movs.儿童A）中有13.6个月，尽管各个亚组的进展时间相似。严重不良事件在Child-Pugh分级B类患者。抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，舒尼替尼，利尼，brivanib，或索拉非尼，厄洛替尼不优于索拉非尼在索拉非尼肝癌晚期患者，或作为第二-line疗法。这可能是由于抑制单一信号传导途径可以诱导其他途径的反馈激活。因此，联合治疗可能表现出有益的协同活性。在接受HCC治疗的患者中持续存在慢性病毒性肝炎与复发率增加和生存率低有关，因此控制丙型肝炎病毒（HCV）复制是感染患者的重要因素。成功消融HCC后的IFN治疗显示是安全的并且导致复发减少，并且在肿瘤消融后继续IFN治疗的患者存活率更高。长期，间歇性标准IFN治疗成功延迟了RFA，PEI和手术切除后HCC的复发。评估切除术后辅助标准IFN治疗效果的荟萃分析显示，三年无复发生存率显着改善（54％vs30％），和其他的研究显示了相似的结果。聚乙二醇化IFN的使用更有效，术后给予利巴韦林≥16周与HCV感染患者HCC复发减少有关。随着直接抗病毒治疗的更高功效，可预期进一步改善预后。
　　 乙型肝炎病毒（HBV）相关的HCC患者，即使在成功治疗初始肿瘤后，通常也会有多次复发或转移。高病毒载量是手术切除后HCC发展和复发的最重要危险因素之一。与HCV类似，治疗性HCC消融后HBV的抗病毒治疗可改善患者存活率并降低HCC复发率。在他们的研究中，研究人员对随访患者12年，接受局部肿瘤消融治疗，伴有或不伴随拉米夫定的抗病毒治疗。虽然最初治疗组在肿瘤大小（均≤7cm），AFP和白蛋白水平方面没有差异，但抗病毒治疗与中位生存期增加显着相关（36movs16mo）。由于抗病毒治疗对病毒性肝炎相关肿瘤具有抗病毒治疗作用，因此没有其他方式证明在降低HCC治愈性治疗后的复发方面具有同等效力。化疗栓塞，内部辐射，免疫疗法，类视黄醇和类肝素酶抑制剂PI-88已经研究作为减少术后复发的方法。然而，没有人可以推荐作为术前/术后辅助/新辅助治疗，以改善预后并减少治愈性治疗后复发的发生率。