Lenvatinib：该口服激酶抑制剂靶向参与肿瘤血管生成和恶性转化的受体酪氨酸激酶（例如，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，PDGFR-α/β，KIT和RET）。在对肝癌晚期患者（TTP，7.4个月;OS，18.7个月）进行II期单臂研究的有利结果之后，一项比较lenvatinib和索拉非尼（REFLECT试验）的III期研究表明，lenvatinib在统计学上并非劣效。OS（主要终点）并导致PFS，TTP和ORR（次要终点）的统计学意义和临床意义上的改善。Lenvatinib目前被批准用于治疗甲状腺癌，并且预计将在2018年批准适应症（2017年6月提交的申请）。动脉内Radioembolization与90Y报道为有效的HCC。然而，两个前瞻性随机试验的结果，萨拉（索拉非尼Radioembolization在肝癌晚期）和SIRveNIB（研究比较选择性体内放射治疗与索拉非尼治疗局部肝癌晚期）试验均为阴性，如在2017年年度会议报告欧洲协会的肝脏研究和临床肿瘤学协会（ASCO）为。在两项试验中，OR组在90Y组中明显改善;然而，OS的主要终点没有统计学上的显着差异。此外，血管侵犯患者的生存获益没有显着差异。这些阴性试验间接证明了在一线治疗中实现HCC患者改善OS的预定主要终点的困难以及索拉非尼在改善这些患者的存活率方面优于预期的优势。
　　 肝动脉灌注化疗：肝动脉灌注化疗（HAIC）已被报道在患有肝癌晚期是有用的，特别是与血管浸润。然而，与肝癌晚期患者单独使用索拉非尼相比，SILIS试验比较HAIC加索拉非尼单独使用索拉非尼，未能显示出任何累加效应。索拉非尼是肝癌晚期的标准治疗方法。对于使用索拉非尼或对索拉非尼不耐受的患者，将几种药物与安慰剂作为二线治疗进行评估。Brivanib。将Brivanib与索拉非尼联合用于TACE联合治疗并作为一线治疗。在安慰剂对照研究（BRISK-PS试验）中，它也被评估为二线治疗，其中brivanib显示出显着改善的TTP和ORR（次要终点），但没有显着改善OS（主要终点）。该试验的失败部分归因于brivanib组血管侵犯的频率高于安慰剂组，因为分层因子被设定为“血管侵犯或肝外扩散”。此阴性试验后，此后血管侵犯在随后的二线试验中，往往被列为独立的分层因素。依维莫司。该选择性mTOR抑制剂抑制血管生成和肿瘤生长。安慰剂对照的III期研究（EVOLVE-1）未显示OS主要结果的显着改善。
　　 Tivantinib：该药剂选择性抑制肝细胞生长因子受体c-MET;肝癌组织中c-MET的强烈表达与预后不良有关。以下第二阶段的研究显示，患者的c-Met过表达谁收到tivantinib，安慰剂对照的III期研究在患者中肝癌组织过表达c-Met的进行;这是第一个针对HCC的生物标志物选择的临床试验。为了反映代谢酶活性的种族差异，基本相同设计的研究分别在全球（METIV-HCC）和日本（JET-HCC）进行。METIV-HCC的主要终点是OS，JET-HCC的主要终点是PFS。但是，在任一试验中都没有达到OS或PFS的主要终点;前者的结果在ASCO2017上报道。根据ASCO提供的结果，安慰剂组的OS太好了（OS，9.1个月）。这次负面审判的原因仍然未知。此外，c-MET表达在该III期试验中不是预后因素。JET-HCC试验也被报告为阴性研究，未详细披露结果。这是在2017年ESMO上提出的。关于tivantinib的II-III期研究[46-48]的比较：第二线，MET-高肝细胞癌Ramucirumab。这种人源化IgG1单克隆抗体选择性抑制VEGFR2。安慰剂对照III期研究（REACH）显示OS的主要终点没有显着改善;然而，分层分析显示在OS的患者中改善显著用α-甲胎蛋白（AFP）水平≥400毫微克/毫升。在日本人群体，无论是整体队列和所述患者的AFP水平≥400毫微克/毫升显示出比安慰剂组。目前正在进行第二项安慰剂对照III期研究，仅包括AFP水平≥400ng/mL的患者（REACH-2）。S-1。S-1的细胞毒性剂也未能对索拉非尼进展或不耐受的患者显示存活益处。该试验仅在日本进行。
　　 Regorafenib：该口服激酶抑制剂靶向多种蛋白激酶，包括VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，TIE2，PDGFR-α/β，FGFR，KIT，RET，RAF-1和BRAF。由于相似的分子结构，瑞格非尼和索拉非尼具有非常相似的毒性特征，因此使用不同的入选标准进行安慰剂对照的III期研究（RESORCE），即HCC无反应但耐受索拉非尼。结果显示OS的主要终点显着改善（瑞波非尼为10.6个月，安慰剂为7.8个月），以及PFS和TTP。因此，与安慰剂相比，瑞格非尼成为第一种具有改善功效的二线药物。在这项积极研究之后，瑞格列尼的指征扩大于2017年4月在美国和2017年5月在日本获得批准，允许其用于HCC的二线治疗。瑞格非尼不适合治疗对索拉非尼不耐受的患者，对该亚组患者的二线治疗仍未得到满足。该试验的成功归结于以下四点：（1）试验中仅包括索拉非尼进展者（即排除不耐受的患者）;（2）血管侵犯和肝外扩散被设定为独立的分层因素;（3）AFP≥400ng/mL作为分层因子;（4）耐受性严格定义为在治疗的最后28天中至少20天每天接受索拉非尼≥400mg。与先前的III期二线试验相比，RESORCE试验中患者特征的唯一差异是没有患者对索拉非尼不耐受。这种极好的试验设计导致了RESORCE研究的积极成果。Cabozantinib。Cabozantinib是肿瘤中MET/VEGFR2的双重抑制剂。2017年10月16日，卡博替尼3期CELESTIAL试验的结果通过满足其延长其肝癌晚期患者总体生存期的主要终点通过媒体发布为阳性。详情将在未来的大会和期刊上公布。在不久的将来，研究人员将为HCC提供另一个二线代理商。