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肝癌晚期动态

小儿肝细胞癌挑战和解决方案

  原发性恶性肝肿瘤在儿童时期罕见,每百万儿童(0-14岁)发病率约为1.6例。虽然肝母细胞瘤(HB)表示主要6个月和3年之间肝相关癌症影响儿童的80%,肝细胞癌(HCC)是更少见,随着年龄增加发病率。所有儿科肿瘤中只有约0.5%-1%是HCC。在肝母细胞瘤,无事件生存率(EFS)和总生存率(OS),从大约30%在20世纪70年代提高到70%-90%,这些天,特别是由于化疗方案和外科手术方法的进展。在HCC中,无法切除肿瘤的结果尤其令人沮丧。与成人相反,在大多数儿童或青少年中,没有检测到病因。然而,在乙型肝炎病毒(HBV)感染率高的地区,慢性HBV携带者的HCC终生风险估计为10%-25%。例如,在台湾和香港,所有患有HCC的儿童分别有100%和64%是慢性HBV携带者。可以预期普遍的新生儿疫苗接种将对降低HCC的发病率产生影响。只有少数HCC病例与肝硬化或其他慢性肝病相关,如III型糖原贮积病,I型酪氨酸血症,Wilson病或胆道闭锁。这表明儿童期HCC的发病机制与成人相比有所不同。HCC的管理仍然很困难,因为完整的手术切除是治愈的基础。然而,在儿科HCC中,<20%的患者被认为有资格进行初次切除。已经使用化学治疗剂的不同组合进行了各种研究以减少肿瘤负荷,从而帮助患者成为切除的合适候选者。历史上,HCC患者使用与HB患者相同的方案进行治疗,因此,主要使用顺铂,多柔比星,卡铂,5-氟尿嘧啶和长春花碱。然而,迄今为止,没有令人信服的数据,这种做法导致生存的利益。前期完全肿瘤切除和2个疗程的卡铂(200mg/m2/d×4)和依托泊苷(100mg/m2/d×4)的3年EFS和OS分别为72%和89%,分别在HB99研究(1999-2008)中由德国儿科肿瘤学和血液学会(GPOH)进行。然而,预后仍然很差,那些患有不能手术或转移性疾病的患者的3年EFS和OS率分别为12%和20%。加强术前化疗,两个疗程的卡铂和依托泊苷,然后两个疗程的高剂量卡铂(500mg/m2/d×4)和依托泊苷(300mg/m2)/d×4)自体干细胞移植没有转化为令人满意的可操作性,EFS或OS。索拉非尼是几种酪氨酸蛋白激酶的抑制剂,如VEGFR,PDGFR和Raf激酶。在临床前模型中,索拉非尼表现出抗肿瘤活性,单独或与,例如,阿霉素,吉西他滨联合顺铂。在成人治疗肝癌晚期,索拉非尼显著从2.8至5.5个月,中位值和从7.9到10.7个月内,分别改善了肿瘤进展时间和OS,与安慰剂相比。最重要的3级不良反应是腹泻,手足皮肤反应和疲劳。因此,索拉非尼已成为成年HCC患者的标准治疗。此外,在索拉非尼联合阿霉素的随机,双盲,II期研究中,接受索拉非尼和阿霉素的患者的无进展生存期(PFS)显着优于接受阿霉素和安慰剂的患者(中位数:4.8对8.6个月)。此外,肿瘤减小在62%比的29%的患者达到。这种效应可能是由于索拉非尼与多柔比星的组合使阿霉素Cmax和曲线下面积分别增加了33%和21%。在最近的研究中,有12名儿童(7名患有无法切除的肝肿瘤,年龄7-16岁),证实了索拉非尼(244-602mg/m2/d,中位数:288mg/m)2/d)添加到PLADO是一种很有前途的新治疗选择,手足皮肤反应是最相关的毒性。有了这种结合中,七个孩子不能手术的肝肿瘤的4实现了部分响应(PR),两个稳定的疾病,和一个进程。在12个月完成肿瘤切除后(在索拉非尼和PLADO两个疗程后进行二线化疗),12个月和18个月(两个患者分别有6个疗程的索拉非尼和PLADO),3名患者在没有肿瘤证据的情况下存活诊断。在两个疗程后,4名诊断患者的甲胎蛋白水平升高明显下降。从那时起,一些小儿肝肿瘤专家推荐使用索拉非尼作为“标准”化疗的PLADO。
   因此,对于患有HCC的儿科患者来说,要解决的是一个很大的挑战,即:1)新诊断的HCC患儿的标准治疗方案是什么,预先完全切除:观察与索拉非尼相比,PLADO与PLADO和索拉非尼相比?2)新诊断的无法切除的肿瘤或转移性疾病患者有哪些治疗选择?3)儿童HCC是否有新的方法出现?4)必须严格遵守米兰的肝移植标准吗?和5)经动脉化疗栓塞(TACE)在儿科患者中发挥作用吗?接受顺铂,5-氟尿嘧啶和长春新碱或PLADO(n=8)的完全切除的HCC患者的5年EFS为88%。德国HB99研究术后使用卡铂/eto-poside两个周期,分别转化为5年EFS和OS概率分别为72%和89%(n=14)。因此,基于所使用的化学疗法,存活率似乎没有差异。术后索拉非尼是否具有生存获益尚不清楚。在成人中,最近显示索拉非尼在切除或消融后作为辅助治疗无效。在一小部分肝癌晚期患者(七分之四的PR)中证实了对索拉非尼和PLADO的增强的化学治疗反应。然而,在儿科HCC人群中迫切需要关于索拉非尼的进一步数据。
   问题是,在儿童时期,如HCC一样罕见的实体无法实现II期至III期研究。在SIOPEL1,2,3个研究1990年和2004年之间招募病人,一百二十一分之十五曾与诊断完全切除的肝癌。在国际上,主要可切除患者的估计数量约为10/年。由于数据如此之低,一项研究将患者在事先完成手术切除后观察与索拉非尼相比,PLADO与PLADO和索拉非尼进行随机分组,甚至进行双臂研究,在足够长的时间内永远不可行。因此,只能给出建议。小儿肝肿瘤专家目前建议,患有HCC的儿童应该接受有或没有索拉非尼的PLADO,因为更加强化的治疗方案没有产生更好的结果。但是,对于在儿科患者中已经证实化学治疗敏感性的I期疾病,术后化疗的作用和剂量(两次或四次治疗的PLADO,索拉非尼或6或12个月?)的作用尚不清楚。
   无法切除或主要转移性HCC的儿科患者不能存活,除非该疾病可以切除。鉴于先前存在的证据表明近50%的患者儿科HCC对化疗有反应,PLADO已被确定为标准化疗。如SIOPEL2和3研究中那样,铂和多柔比星试剂的强化并未导致存活率提高。然而,5年EFS率仍然保持在10%-34%之间,因为反应主要不会转化为完全手术切除。需要更好的肿瘤缩小以促进手术。希望除了PLADO之外,索拉非尼还可以提高可切除率,EFS和OS。在最近发表的法国多中心研究中,204名肝癌晚期患者接受吉西他滨(d1为1,000mg/m2)和奥沙利铂(d2为100mg/m2)(GEMOX),有良好的反应和肿瘤控制率为22%和66%,分别。在44%的患者中,报告了3-4级毒性,尤其是中性粒细胞减少,血小板减少,神经毒性和腹泻。在国际肝肿瘤界的一项回顾性调查中,在经过大量预处理的儿科患者(个人通讯)中对GEMOX的反应为30%。向索拉非尼(n=83)添加GEMOX可将4个月的PFS率从54%提高至61%,中位OS从13个月增加至13.5个月。中所述的61岁男性患有HCC和淋巴结转移与索拉非尼和GEMOX,谁达到PR和α甲胎蛋白的下降到正常水平进行处理。治疗导致了治愈性手术。使用索拉非尼治疗期间每14天给予GOMOX的GPOH体验进一步支持该方案值得在儿科患者的前瞻性研究中进行评估。
   但是,除了传统的化学治疗药物(例如,PLADO,GEMOX和索拉非尼)之外,确实需要新的有效药物,以达到更高的反应率,从而转化为更高的手术切除率。由于HCC是具有增加的VEGF水平的高度血管化的肿瘤,因此抗血管生成方法代表了潜在的新治疗策略。在成人中,但在儿童中,除了索拉非尼之外,已经在临床研究中测试了不同的抗血管生成剂,例如舒尼替尼,brivanib,贝伐单抗和ramucirumab。例如,舒尼替尼被证明当与索拉非尼的随机和是剧毒,具有副作用,包括血栓性血细胞减少和中性白细胞减少症是nonsuperior。Bevacizumab是最有希望的药物,46名患者中有6名(13%)表现出客观反应,6个月时PFS率为65%。与厄洛替尼(EGFR抑制剂)联合使用时,报告的反应率为25%。尽管最初有希望的结果,但没有计划进行贝伐单抗的III期研究。EGFR抑制剂(例如,埃罗替尼西妥昔单抗或)mTOR抑制剂(例如,西罗莫司),和MEK抑制剂(例如,司美替尼)作为单一试剂并未表现出显著抗肿瘤活性。
   已经鉴定HGF/c-MET途径在HCC中的肿瘤进展,血管生成和转移的出现中具有重要作用。沉默细胞系和临床前模型中的c-Met表达显示抑制HCC生长。然而,只有在患者具有高Met表达,tivantinib,选择性酪氨酸激酶抑制剂,实现了显著较长位疾病进展时间(1.4VS2.7个月),PFS(1.4VS2.2个月)和总生存期(3.8VS7.2个月)。卡博替(XL184),双酪氨酸激酶抑制剂与抗c-MET,VEGFR2,以及RET的活性,在71%12周的随机II期研究表明肿瘤控制率。一名10岁儿童接受复发性HCC治疗,完全缓解,用卡博替尼作为维持治疗12个月。两个月后,孩子再次在肺部复发。免疫检查点封锁已被提出作为包括HCC在内的各种恶性肿瘤的新的令人鼓舞的治疗选择。已经显示用特异性抗体阻断PD-1可以扩增T细胞功能并增强抗肿瘤作用。HCC已知是炎症相关的癌症,因此可以是免疫原性的。HCC中PD-1和PD-1免疫检查点配体(PD-L1)的上调与预后不良有关。在I/II期研究中,PD-1阻断与nivolumab显示完全响应的两个出的39例(5%)和永久在七(18%)的患者。OS率在6个月时为72%。这些初始数据支持继续探索HCC中的nivolumab。上述10岁男孩用nivolumab治疗第二次复发,并取得了显着但暂时的临床反应。目前关于成人癌症的研究正在进行中,将免疫检查点抑制剂与靶向治疗或化学治疗剂如蒽环霉素或吉西他滨相结合,因为这些也可以调节T细胞增殖并促进免疫原性细胞死亡。这是有意义的作为单一疗法有针对性剂表现出了改善的响应速度,但在有限的肿瘤进展时间,而检查点封锁单一疗法似乎具有较低的响应率,但延长的PFS。
   不幸的是,儿童HCC无法获得有关这些新药的可行性或效果的信息。因此,在儿童期HCC中迫切需要I/II期临床试验。成人肝移植的适应症仅限于米兰标准,即单个肿瘤<5cm或不超过3个病灶的证据,每个病灶不超过3cm且无血管侵犯或肝外受累。美国移植协会和北美儿科胃肠病学,肝脏病学和营养学会的实践指南建议,必须为每位患者单独讨论儿童HCC肝移植的适应症。原则上,无论病变的大小或病变的数量如何,在放射成像中没有肝外肿瘤或大血管侵犯的儿童中应考虑肝移植。已经在具有更自由标准的儿童中进行了成功的移植,即使在患有大型多灶性HCC,显微血管受累或有限的肝外肿瘤的患者中也是如此。荟萃分析显示,西罗莫司治疗的患者复发率较低,EFS和OS较慢,肝移植术后的钙调神经磷酸酶抑制剂较高。总之,米兰标准不适用于患有HCC的儿童。必须做出肝移植的个人决定。
   姑息性TACE是成人单纯或多灶性HCC无标准肝外转移的标准程序。然而,在儿童中,只报告了少数病例。所有11名患有无法切除的化疗耐药性肝肿瘤(其中3名患有HCC)的11名儿童(18个月至14岁)接受了手术切除,其中3名存活。结论是TACE与顺铂,多柔比星和丝裂霉素混合碘油的悬浮液是可行的,良好耐受的,并且在儿科患者中实现手术可切除性是有效的。证实了这些令人鼓舞的结果(5名患者,1-12岁,一名患有HCC)。
   因此,TACE可以提供给患有化疗耐药性肝肿瘤的患者进行姑息治疗,甚至可以达到手术切除和治愈的目的。
  必须进行研究以表征儿科HCC的分子和基因组机制,以支持新型治疗方法的开发和个性化医疗的实施。目前,值得开展临床研究,以评估贝伐单抗联合标准化疗(PLADO或GEMOX与索拉非尼),c-met抑制剂如cabozantinib在高MET表达的肿瘤中,以及免疫检查点阻滞剂如nivolumab。

 
肝癌晚期简介
   肝癌即肝脏恶性肿瘤,可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织,前者称为原发性肝癌,是我国高发的,危害极大的恶性肿瘤;后者称为肉瘤,与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。
   肝癌晚期表现有肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦,进行性肝大或上腹部包块等;部分患者有低热、黄疸、腹泻、上消化道出血。
其他病种
烟雾病
脑膜瘤
肺癌
肝癌
大脑海绵状血管瘤
 
肝癌分类
 
 
 
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