肝细胞癌（HCC）是最常见原发性肝癌。HCC是全球第六大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的第二大原因。与大多数实体癌症相比，在过去几十年中，包括美国在内的世界许多地区的HCC和HCC相关死亡的发病率都有所增加。在美国，预计2016年将有超过39,230例新发HCC病例和超过27,170例HCC相关死亡病例。HCC的预后令人沮丧，3年生存率为12.7％，中位生存期为9个月。
　　HCC可以通过手术切除，肝移植，肝脏定向治疗和全身治疗来治疗。在这些选择中，仅手术切除和肝移植被认为是潜在的治愈方法。然而，只有15％的患者符合潜在治愈性治疗的条件，因为大多数患者会出现晚期疾病。2016年，索拉非尼仍是唯一获得FDA批准的肝癌晚期全身治疗药物。与其他实体癌相比，全身化疗尚未常规使用，因为HCC被认为是化疗耐药性肿瘤，过度表达二氢嘧啶脱氢酶，P-糖蛋白基因产物和多药耐药基因MDR-1。此外，肝癌晚期患者通常具有显着的潜在肝脏疾病，这与对全身化学疗法的耐受性差有关。然而，在索拉非尼时代之前，已有许多试验评估肝癌晚期患者的全身化疗。在本文中，我们将简要总结HCC的系统治疗发展的历史观点和现状。本评价论文不涉及靶向治疗在HCC中的作用。在索拉非尼批准之前，多柔比星通常用于治疗肝癌晚期。单药阿霉素的初始II期研究显示79％（11/14）客观反应率，包括肝癌晚期中的3个完全反应。然而，随后的研究表明只有有限的功效（<20％的临床反应）而没有显著的存活益处。不同结果的原因尚不清楚，但早期试验中的患者选择可能有助于取得更好的结果。此外，急性和累积性毒性如心脏毒性，该化合物的适当剂量也有限。缺乏已证实的功效和毒性解释了为什么阿霉素不是经批准的HCC治疗，这就是为什么它不用于索拉非尼试验中的对照组。
　　为了克服阿霉素的缺点，开发了聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）以改善抗肿瘤活性和降低毒性。PLD是多柔比星的脂质体制剂，其减少网状内皮系统的摄取。该配方允许延长循环时间并减少分布体积，从而促进肿瘤摄取，同时降低心脏毒性。在肝癌晚期患者的几项II期临床试验中评估了PLD的疗效。虽然有利的毒性资料已被观察到，研究未能证明有意义的临床结果。包括肝脏在内的器官中PLD摄取的减少可能是缺乏疗效的原因。因此，尽管具有更好的毒性特征，PLD作为单一药剂对肝癌晚期没有显着活性。已经评估了通常用于治疗结肠直肠癌的5-FU用于肝癌晚期。5-FU联合亚叶酸钙的II期研究显示，肝癌晚期的反应率为28％。然而，另一项关于5-FU与甲酰四氢叶酸的II期研究显示临床反应差，只有1例部分反应（7％）。卡培他滨是一种口服活性形式的氟嘧啶，对肝功能轻度至中度受损患者的药代动力学无临床显着影响。因此，卡培他滨已被评估为肝癌晚期患者，其通常与肝功能受损有关。在一项II期研究中，59名未接受过治疗的患者和31名索拉非尼难治性肝癌晚期患者接受了节律性卡培他滨治疗。未治疗患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为6.0和14.5个月，有效率为5％，索拉非尼难治性患者分别为3.3和9.8个月，无客观反应。有趣的是，在试验中，与匹配的历史对照（中位OS：15.6对比8.0个月，P=0.043）相比，节律性卡培他滨治疗延长了未接受治疗的患者队列的OS。然而，卡培他滨的生存获益应该谨慎解释，因为试验不是一项随机研究。最近，一项小型随机II期研究比较了索拉非尼与卡培他滨在肝癌晚期患者中的比较。该研究的主要目标是PFS。不幸的是，就PFS（中位PFS：4对6个月，P<0.005）和OS（中位OS：5对7个月，P<0.016）而言，卡培他滨显示出对索拉非尼的显着劣势。由于缺乏大型随机对照研究，单一药物5-FU或卡培他滨的抗肿瘤活性尚不清楚。与其他化学治疗剂，吉西他滨不进行肝癌的化学疗法抗性机制如二氢嘧啶脱氢酶，P-糖蛋白或MDR-1蛋白。在一些临床前研究吉西他滨表现出对HCC（强大的抗肿瘤作用。因此，基于临床前的基本原理，对肝癌晚期患者进行了吉西他滨的评估。在治疗初治HCC患者的吉西他滨II期研究中，5名患者（18％）有轻度毒性的客观反应。然而，随后的两项关于吉西他滨的II期研究未能显示出有意义的临床疗效[0-5％总反应率（ORR）]。不同的结果可能来自亚洲和西方患者人群之间的差异以及HCC的病因。Irinotecan是一种拓扑异构酶-1抑制剂，在多种恶性肿瘤中具有广谱的抗肿瘤活性。活性代谢产物SN-38经历肠肝再循环，导致肝胆树中的局部高浓度。基于伊立替康的这些特征，伊立替康在肝癌晚期患者的II期研究中进行了评估。不幸的是，单药伊立替康的抗肿瘤活性，不是用只有0-7％（客观缓解率显著）。